27道問題!一致性評價(jià)**答疑*全匯總

    添加日期:2017年12月12日 閱讀:1640

    在CDE*新開通的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)專欄中,第1期仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)百問百答已經(jīng)發(fā)布,共包括27道問題的解答,范圍覆蓋政策、參比制劑與BE試驗(yàn)。

    政策相關(guān)問題

    隨一致性評價(jià)申請一同提交的其他補(bǔ)充申請是否可以合并申報(bào)?

    答:可以,但申請人提交的合并申請事項(xiàng)應(yīng)符合相應(yīng)的政策法規(guī)要求。

    如何采購參比制劑?需要提供哪些證明材料?

    答:根據(jù)100號公告,企業(yè)可自行從境外采購100號公告所述的一致性評價(jià)用的參比制劑產(chǎn)品。在提交一致性評價(jià)資料時(shí)需提供購買憑證、產(chǎn)品包裝及說明書等材料,或以其他適當(dāng)方法證明所用參比制劑是標(biāo)明企業(yè)的產(chǎn)品。

    國產(chǎn)特有品種如何評價(jià)?

    答:申請人可根據(jù)藥審中心發(fā)布的《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)一致性評價(jià)相關(guān)咨詢服務(wù)工作的通知》提出問題,如有詳實(shí)論證資料,可以公文形式向一致辦提供,一致辦研究后予以答復(fù)。

    企業(yè)在哪里進(jìn)行產(chǎn)品檢驗(yàn)?

    答:根據(jù)總局發(fā)布的100號公告及其解讀,企業(yè)提交一致性評價(jià)申請時(shí),申報(bào)資料中應(yīng)包含藥品復(fù)核檢驗(yàn)報(bào)告。可由申請人所屬技術(shù)研究部門檢驗(yàn)或委托法定藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)或其他第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。對100號公告發(fā)布前已由總局一致性評價(jià)辦公室公告,由有關(guān)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承擔(dān)集中復(fù)核檢驗(yàn)任務(wù)的品種,企業(yè)可以在該檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn),也可以在其他機(jī)構(gòu)開展檢驗(yàn)。

    在申報(bào)一致性評價(jià)品種時(shí),若將申報(bào)資料郵寄至藥審中心,電子申請表如何提交?

    答:電子申請表可以刻成光盤或U盤放在第*個(gè)資料袋中。

    立卷審查相關(guān)表單是否要提交?

    答:立卷審查自查用表是為了幫助申請人提高申報(bào)資料質(zhì)量,申請人應(yīng)按照相應(yīng)的要求在申報(bào)前進(jìn)行自查。鼓勵(lì)申請人將自查表放入申報(bào)資料中。

    發(fā)補(bǔ)時(shí)限“4個(gè)月”是以工作日計(jì)還是以自然月計(jì)?

    答:100號公告中“經(jīng)審評認(rèn)為需要申請人補(bǔ)充資料的,申請人應(yīng)在4個(gè)月內(nèi)一次性完成補(bǔ)充資料。此處“4個(gè)月”指的是自然月。

    一致性評價(jià)中的生物等效性試驗(yàn)在有條件但是沒有資質(zhì)的機(jī)構(gòu)開展,是否需要第三方進(jìn)行評估?

    答:根據(jù)總局100號公告及其政策解讀,“一致性評價(jià)中的生物等效性試驗(yàn)可以在現(xiàn)有經(jīng)認(rèn)定的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行,也可以在其他具備條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。如選擇在其他具備條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行,生物等效性試驗(yàn)申辦者可以聘請具備評估能力的第三方按《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)要求對開展生物等效性試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)進(jìn)行評估”。

    如何提交BE豁免申請?

    答:企業(yè)如需提交BE豁免申請,可發(fā)公文至“仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)辦公室”,地址為北京市海淀區(qū)復(fù)興路甲1號。

    BE豁免申請的資料要求?

    答:按照《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》執(zhí)行。

    豁免BE的品種,是否需要進(jìn)行藥學(xué)研究?

    答:申請一致性評價(jià)的品種,BE是否豁免均需進(jìn)行藥學(xué)研究。

    對于“三改”品種,如何選擇參比制劑?

    答:企業(yè)可依據(jù)《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)工作中改規(guī)格藥品(口服固體制劑)評價(jià)一般考慮》《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)工作中改劑型藥品(口服固體制劑)評價(jià)一般考慮》《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)工作中改鹽基藥品評價(jià)一般考慮》等技術(shù)指南進(jìn)行研究和評估,選擇參比制劑。對289目錄內(nèi)的品種,可參考一致辦發(fā)布的《289目錄品種參比制劑基本情況表》。

    一致性評價(jià)中共線品種的申報(bào)資料要求?

    答:一致性評價(jià)品種應(yīng)按總局2016年120號通告、2017年100號公告以及2017年148號通告等要求提交申報(bào)資料。對于共線品種,需提交向歐盟、美國或日本監(jiān)管部門申報(bào)的全部資料、歷史變更資料以及批準(zhǔn)過程概述:包括發(fā)補(bǔ)情況、企業(yè)的回復(fù)情況、監(jiān)管機(jī)構(gòu)對生產(chǎn)現(xiàn)場和臨床試驗(yàn)現(xiàn)場的相關(guān)檢查情況、批準(zhǔn)上市后變更情況、本品在境外批準(zhǔn)上市后生產(chǎn)銷售情況、不良反應(yīng)、年度報(bào)告等全生命周期管理信息等,并按照上述通告和公告等要求補(bǔ)充所缺資料,需提交對應(yīng)120號通告的詳細(xì)索引目錄。

    參比制劑相關(guān)問題

    企業(yè)是否需要備案參比制劑?

    答:對國家食品藥品監(jiān)督管理總局已公布的參比制劑,建議企業(yè)按照公布的參比制劑開展研究,未備案的無需再備案;未公布參比制劑的品種,企業(yè)按照2017年第100號公告相關(guān)要求選擇參比制劑并進(jìn)行備案。

    參比制劑備案資料的接收方式?

    答:自2017年12月9日起,電子資料在藥審中心網(wǎng)站一致性評價(jià)專欄的參比制劑備案平臺提交,紙質(zhì)資料郵寄地址變更為藥品審評中心,地址為:北京市海淀區(qū)復(fù)興路甲1號。

    對已公布的參比制劑存疑的品種,如何開展研究?

    答:企業(yè)應(yīng)根據(jù)總局2017年第100號公告及《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》等對參比制劑的要求,選擇合適的參比制劑。對已公布的參比制劑存疑的,企業(yè)可向食藥監(jiān)總局藥品審評中心提出異議并說明理由,食藥監(jiān)總局組織召開**論證會,由存疑企業(yè)準(zhǔn)備資料并進(jìn)行現(xiàn)場答辯,藥審中心技術(shù)審評人員會同相關(guān)**研究討論,確定能否采納企業(yè)所提意見。結(jié)果向社會公開。

    尚未公布參比制劑何時(shí)公布?

    答:1、請企業(yè)按照2017年第100號公告相關(guān)要求選擇參比制劑并備案。藥審中心將加緊梳理備案品種,定期組織**咨詢委員會會議討論后發(fā)布,請持續(xù)關(guān)注相應(yīng)通告。2、關(guān)于具體品種參比制劑問題更詳實(shí)論證資料,可在備案信息中一并提交,或以公文形式向藥審中心提供。3、對于289品種,一致辦已發(fā)布《289目錄品種參比制劑基本情況表》,供企業(yè)進(jìn)行一致性評價(jià)研究時(shí)參考。

    不同持證商供應(yīng)的,同一生產(chǎn)商生產(chǎn)的藥品,可否視為等同?

    答:根據(jù)總局《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》第*條:同一總公司下的不同持證商(**歐美日企業(yè))供應(yīng)的,同一生產(chǎn)廠商生產(chǎn)的產(chǎn)品,可視為等同。

    在研究過程中參比制劑是否可以不辦理一次性進(jìn)口批件,自行采購即可?

    答:根據(jù)總局2017年第100號公告及其政策解讀,“關(guān)于參比制劑獲得事宜,企業(yè)可以通過申報(bào)一次性進(jìn)口申請及進(jìn)口備案、通關(guān)等程序來獲得參比制劑,除此之外,2017年第100號公告中明確企業(yè)還可以通過其他方式獲得參比制劑,在提交一致性評價(jià)資料時(shí),僅需在資料中提供購買憑證、產(chǎn)品包裝及說明書等材料,或以其他適當(dāng)方法證明參比制劑真實(shí)性即可!

    參比制劑自行采購適用范圍?

    答:根據(jù)100號公告,申請人自行購買參比制劑的適用范圍為一致性評價(jià)品種。

    參比制劑為原研進(jìn)口產(chǎn)品,但是市場上找不到,是否可以選擇同一生產(chǎn)商,不同持證商在其他國家上市的同品規(guī)原研產(chǎn)品?

    答:根據(jù)總局《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》第二條:“非同一總公司下的不同持證商供應(yīng)的,同一生產(chǎn)廠商生產(chǎn)的產(chǎn)品,如能提供適宜證據(jù)證明不同持證商產(chǎn)品的處方、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量相同,可視為等同。”

    試驗(yàn)相關(guān)問題

    腦膠質(zhì)瘤患者的BE試驗(yàn)入組困難,其BE試驗(yàn)是否可在多中心開展?

    答:當(dāng)受試者招募困難且確實(shí)影響B(tài)E試驗(yàn)開展時(shí),同一BE研究可以在多中心開展,但在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)注意統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)問題如隨機(jī)化方法和中心效應(yīng)等,應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)質(zhì)量、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)學(xué)等相關(guān)指導(dǎo)原則,嚴(yán)格保證不同中心間的試驗(yàn)質(zhì)量控制,以保證在不同中心獲得的數(shù)據(jù)均衡、同質(zhì)、具有可比性。

    是否可以采用不同批次的試驗(yàn)藥物開展BE試驗(yàn)?

    答:通常情況下BE研究中同一個(gè)試驗(yàn)應(yīng)使用同一生產(chǎn)批次的試驗(yàn)藥品。

    來氟米特片BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用平行設(shè)計(jì)還是交叉設(shè)計(jì)?采血點(diǎn)*晚到72小時(shí)是否可行?是否需要檢測原形藥物的血藥濃度?

    答:來氟米特片的FDA個(gè)藥指南中采用雙交叉體內(nèi)研究:空腹10 mg、20 mg;餐后20 mg;代謝物A771726(90% CI)。建議參照FDA個(gè)藥指南開展BE研究,可采用交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。1.由于代謝產(chǎn)物A771726體內(nèi)半衰期長,若交叉試驗(yàn)難以實(shí)施時(shí),可采用平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。2.若藥物分布和清除個(gè)體內(nèi)變異較小,可用AUC0-72代替AUC0-t或AUC0-∞。3.本品生物等效性評價(jià)可基于代謝物A771726的90%置信區(qū)間。

    孟魯司特鈉咀嚼片進(jìn)行生物等效性研究時(shí),給藥方法是整片口服還是咀嚼后服用?

    答:對于咀嚼片劑型的生物等效性研究,建議按照《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評級指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,給藥方法應(yīng)參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼,則進(jìn)行生物等效性研究時(shí),受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片吞服,則生物等效性研究時(shí),要求以240mL水整片送服。因此,申請人可參照說明書要求,如說明書中未明確只能咀嚼后服用,可按照上述指南給藥時(shí)整片吞服。

    改劑型抗菌藥(時(shí)間依賴性,參比為膠囊、改為咀嚼片)的仿制藥一致性評價(jià),除按照《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》開展空腹和餐后單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)BE研究外,是否需要補(bǔ)充其他臨床試驗(yàn)來證明仿制藥和參比制劑一致?是否需要參照20170821發(fā)布的《抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行PK/PD研究證明仿制藥與參比制劑療效一致?

    答:1、上述示例為改劑型(由膠囊劑改為咀嚼片),建議按照《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)工作中改劑型藥品(口服固體制劑)評價(jià)一般考慮》中相關(guān)要求開展試驗(yàn)研究;2、2017年08月21日發(fā)布的《抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的適用范圍為:主要用于指導(dǎo)和評價(jià)新抗菌藥物PK/PD研究。

    開展體內(nèi)BE研究時(shí),一般應(yīng)按照單次服藥劑量還是單個(gè)制劑規(guī)格進(jìn)行對比研究?如臨床治療劑量為5mg、10mg和20mg,但藥物品規(guī)只有5mg和10mg規(guī)格時(shí),這時(shí)應(yīng)選擇受試制劑10mg/片*1片與參比制劑的10mg/片*1片(單個(gè)制劑*高規(guī)格),還是受試制劑10mg/片*2片與參比制劑的10mg/片*2片(單次服藥*高劑量)進(jìn)行BE?

    答:開展以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的BE研究時(shí),通常應(yīng)采用*高規(guī)格的制劑,且應(yīng)服用一個(gè)制劑單位(單片或單粒)。如果生物樣品分析方法靈敏度不足時(shí),才建議在安全性允許的條件下,在說明書單次服藥劑量范圍內(nèi)同時(shí)服用多片/粒*高規(guī)格制劑。上述案例中,待評價(jià)規(guī)格為5mg和10mg,如果生物樣品分析方法靈敏度可以滿足時(shí),應(yīng)選用受試制劑10mg/片*1片與參比制劑的10mg/片*1片進(jìn)行BE研究。

    責(zé)任編輯:田月華 pndqq.cn 2017-12-12 14:35:03

    文章來源:醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)

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