**！2016年新藥研發(fā)大預言

添加日期：2016年1月4日 閱讀：2089

    2015年FDA批準的新分子藥物（NME）創(chuàng)歷史紀錄，僅比因為實行PDUFA清理大量積壓審批的特殊年份1996年低。技術在快速成熟，研發(fā)策略、市場需求、監(jiān)管和支付政策三方的磨合比十年前顯著改善，這令2016年充滿希望。雖然物理大師波爾曾經(jīng)說過“預測很難”，尤其是未來，但是未來就是用來預測的。制藥工業(yè)的2016年將在哪些方面發(fā)生重大事件呢？
    IO繼續(xù)*熱、多點開花
    腫瘤免疫療法（IO）無疑將是2016年*具看點的領域。一是多數(shù)投資者認同這個治療策略，所以仍然會有大量資本流入；二是這個領域十分復雜，仍有大量意外發(fā)現(xiàn)在等待制藥行業(yè)。
    IO領域*成熟的哨卡抑制劑的適用范圍會被更清晰地定義。除了已經(jīng)成為黑色素瘤的一線藥物，PD-1抗體很有可能進入肺癌一線治療，Opdivo/Yervoy組合明年有望成為第*個無化療肺癌一線療法。另外，PD-1抗體以及它們與其它傳統(tǒng)療法組合的適應癥可望擴展到多種血液和實體腫瘤。
    明年制藥界很可能找到CAR-T在實體瘤應答的關鍵因素。腫瘤治療極少有CAR-T這樣的顛覆性線索，因此制藥界掘地三尺也會找出實體瘤的應答密碼。即使CAR-T*后證明無法治療實體腫瘤，制藥工業(yè)不花幾百上千億美元之前決不會善罷甘休。
    小分子免疫療法將開始成為主流。雖然***的IDO和STING并不一定成功，但與CAR-T一樣，小分子免疫療法會得到制藥工業(yè)*強力的支持。大家可以期待大量T細胞激活劑進入臨床。
    CRISPR-Cas9是今年*受關注的新技術。明年CRISPR-Cas9技術會被快速優(yōu)化，變得更加精準、編輯效率更高。這個技術不僅會被廣泛用于靶點確證，在CAR-T等細胞療法和基因療法中也會成為重要工具。
    但是，這種威力巨大的治療手段，安全性是個巨大隱患。雖然現(xiàn)在CRISPR-Cas9還主要用于體外細胞，但已有報道有些病毒載體CRISPR-Cas9可以通過吸入編輯小鼠基因組而制造肺癌模型，這無疑是比霧霾和吸煙更危險的致癌因素。CRISPR-Cas9帶來的倫理問題也已經(jīng)引起各國關注。對CRISPR-Cas9技術使用和產(chǎn)品儲存監(jiān)管將是2016年的一個議程。
    此外，CRISPR-Cas9是10年之內(nèi)繼ZFN和TALENs之后第三個被發(fā)現(xiàn)的基因剪輯修復技術，所以難以想象CRISPR-Cas9之后再無新發(fā)現(xiàn)�，F(xiàn)在學術界會全力尋找新的基因技術，比CRISPR-Cas9威力更大的體系有可能在短期內(nèi)出現(xiàn)。
    可能失敗的開拓者
    除了免疫療法，明年影響*大的在研產(chǎn)品應該是禮來的阿爾茨海默病藥物Solanezumab、Intercept的NASH藥物OCA，以及諾華的心衰藥物Serelaxin。遺憾的是，這三種藥物明年即將結(jié)束的關鍵Ⅲ期臨床都有較大可能失敗。
    粉狀蛋白假說在bapineuzumab、solanezumab、和semagacestat多個臨床試驗失敗后將面臨終審判決。如果Solanezumab的EXP3試驗失敗，不僅禮來、百健、羅氏這些開發(fā)粉狀蛋白抗體的廠家會受到重創(chuàng)，默沙東、阿斯列康等廠家的BACE抑制劑也會受到更深質(zhì)疑。甚至整個AD領域都將需要重新布局，Tau或許會取代粉狀蛋白成為新核心。
    NASH是今年非�；钴S的一個領域，多個大藥廠進入這個潛在的巨大市場。但是，我們對NASH的理解還很粗糙。OCA的Ⅲ期臨床的兩個一級終點有一個在Ⅱ期臨床沒有達到，一個只有微弱改善，OCA對LDL的負面影響也是一個潛在危險，所以在更復雜的Ⅲ期臨床中OCA失敗的幾率很大。
    Serelaxin情況類似，雖然獲得FDA突破性藥物地位，但第*個Ⅲ期結(jié)果撲朔迷離，業(yè)界似乎已經(jīng)忘了這個曾經(jīng)明日之星2016年還有話要說。
    失敗是開拓者必須付出的代價，但未來只屬于開拓者。
    一觸即發(fā)者
    抗衰老藥物研發(fā)可能開始被制藥工業(yè)接受，而中樞神經(jīng)藥物可能會重返新藥主戰(zhàn)場。
    衰老是多種慢性病的主要風險因素，現(xiàn)在抗衰老基礎研究和臨床開發(fā)路徑逐漸明晰，所以會有更多藥廠接受這個方向和策略。中樞神經(jīng)被遺棄多年，但由于是致殘的主要病因，依然是個巨大的市場�，F(xiàn)在已經(jīng)有學者和消費者組織呼吁藥監(jiān)部門給予中樞藥物優(yōu)惠審批政策，而基礎研究也在快速跟進。一兩個催化事件就可以快速把投資者吸引到這個領域。
    與巴西隊每屆世界杯都是奪冠熱門一樣，抗生素每年都可能突然成為研發(fā)熱門，但前提是人們對超級耐藥細菌的恐懼達到一定閾值。今年中國發(fā)現(xiàn)含MCR-1基因的革蘭氏陰性菌對多粘菌素已經(jīng)耐藥，突破現(xiàn)有抗生素的*后防線。
    艱難摸索者
    基因療法、RNA藥物可能還得繼續(xù)艱難地探索。藍鳥的貧血療法似乎在向中值回歸，心衰的基因療法也面臨層層風雨。DNA修復效率依然是個技術障礙，即使能夠有效修復變異DNA，也不一定如原來想像的那樣可以一勞永逸。DMD的兩個藥物上市基本無望，可憐的小患者要為我們的“無能”繼續(xù)買單。Isis改名Ionis雖然不會再與濫殺無辜有膚淺的關聯(lián)，但開發(fā)救死扶傷的ASO藥物卻依然是困難重重。
    新藥上市承壓
    2016是美國大選年，在選民壓力下某些限制藥價政策有可能有根本性進展�，F(xiàn)在美國參議院已有一些動議，但通過共和黨控制的眾議院難度不小。*有可能的形式是允許老年醫(yī)保（Medicare）與藥廠講價或允許藥房從國外進貨。
    雖然講價還價和全球自由貿(mào)易合情合理，但由于Medicare的超級購買能力，藥廠在討價還價中完全是弱勢群體。多數(shù)新藥在美國開發(fā)、基礎研究也主要由美國納稅人支持，但美國藥價卻高于其它國家至少2倍以上的確不合理。但是，允許國外供貨會降低美國藥價，同時也不可避免地提高其它國家藥價，而廠家的總回報是資本投入的前提。
    value-based medicine可能開始普及，翻譯成大白話就是“不甜不要錢”，支付部門只支付在患者中產(chǎn)生應答的新藥。受到?jīng)_擊*大的將是me-too藥物和雖然機理新穎但價值有限的藥物，而PCSK9抑制劑和心衰藥物Entresto也可能因為使用人數(shù)巨大而受到支付部門的嚴格控制。這些限制藥價的政策如果明年成為現(xiàn)實，全球新藥上市速度將會放緩。
    結(jié)語>>>
    新藥的開發(fā)周期雖然漫長，但新藥的熱點轉(zhuǎn)移卻相對迅速，明年和今年的關注領域可能有較大差異。
    “意外發(fā)現(xiàn)”是新藥的一個永恒特性，明年也不會成為“意外發(fā)現(xiàn)”的意外。復雜技術和激烈競爭的*后結(jié)果是價值一目了然的新藥。
    期待一個精彩的2016。


責任編輯：候明芳    www.pndqq.cn    2016-1-4 15:31:50

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