全球新藥研發(fā)管線里程碑事件有哪些？

添加日期：2017年10月19日 閱讀：2403

全球新藥研發(fā)管線里程碑事件有哪些?本文就此進行簡單的梳理。



目 錄

一、批準與上市

1.Naldemedine-在美國上市

2.Abemaciclib-在美國上市

3.帶狀皰疹疫苗(Shingrix)-獲加拿大批準

4.Ustekinumab-FDA批準擴大適應(yīng)證人群

二、行政申報、審評、審批與資格認證

1.DAS181-獲突破性療法認證

2.Osimertinib-新適應(yīng)證獲FDA突破性療法的認證

3.Gilteritinib-獲FDA的突破性療法認證

4.Uliprisnilacetate-NDA獲受理

5.Tebipenem pivoxil-獲QIDP認證

6.Pegfilgrastim生物類似藥(Mylan&Biocon)-收到FDA的CRL

7.Voretigeneneparvovec-獲FDA**委員會一致推薦

8.舒芬太尼舌下片(DSUVIA)-收到FDA的CRL

9.Apalutamide-提交NDA

10.Eryaspase-重新遞交MAA

11.Rucaparib-向FDA提交sNDA

三、臨床試驗

1.PC-mAb啟動Ⅱa期臨床試驗

2.Tinostamustine啟動Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗

四、商業(yè)行為

1.KVD-001-開發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓

2.INB03-開發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓

2017年10月9日至10月15日

一 批準與上市

1.Naldemedine-在美國上市

根據(jù)Thomson Reuters Integrity報告，由日本鹽野義制藥株式會社開發(fā)的δ-阿片受體與μ-阿片受體雙重拮抗劑Naldemedine 0.2mg片(商品名Symproic)于近日在美國上市。此前，Symproic于2017年3月獲FDA批準用于治療非癌性疼痛患者因使用阿片類鎮(zhèn)痛藥而引起的便秘，其MAA尚處于EMA的審查階段。

鹽野義制藥在Symproic獲FDA批準時發(fā)布的公告援引相關(guān)數(shù)據(jù)稱，便秘是阿片類藥物在其用藥過程(包括用于治療慢性非癌性疼痛)中所致的*常見的一種不良反應(yīng)。非癌性疾病患者中，阿片類藥物所致便秘的患病率約在40-50%之間。

Naldemedine藥用其對甲苯磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下圖所示。



Thomson Reuters Integrity報告中收載了與Naldemedine有關(guān)的三組專利。分別是：

化合物專利：US8536192，其中國同族專利CN200680027118.7已獲授權(quán)，將于2026年5月到期。

晶型專利：US9315512，其中國同族專利CN201180064907.9(原案)與CN201510332439.9(分案)均已獲授權(quán)，同時將于2031年11月到期。

劑型/組合物專利：US2015216804，暫未進入中國。

2.Abemaciclib-在美國上市

根據(jù)Thomson Reuters Integrity報告，禮來公司開發(fā)、申報并成功獲批的Pim-1激酶、CDK6與CDK4抑制劑Abemaciclib于近日在美國上市。此前，F(xiàn)DA于2017年9月28日批準Abemaciclib 50mg、100mg、150mg及200mg片(商品名：Verzenio)聯(lián)合氟維司群用于治療先前采用內(nèi)分泌療法但病情進展的HR-陽性/HER2-陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，同時獲批的適應(yīng)證還有單獨給藥用于治療先前采用內(nèi)分泌療法后病情進展的HR-陽性/HER-陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者以及先前采用化療后病情進展的HR-陽性/HER2-陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。Abemaciclib是FDA繼palbociclib(商品名Ibrance，輝瑞公司)與ribociclib(商品名：Kisqali，諾華公司)之后批準的第個用于治療乳腺癌的CDK抑制劑，其中的Ibrance于2015年2月獲FDA批準，而2016年就實現(xiàn)了21.35億元的年度銷售額。

FDA在其批準Abemaciclib時發(fā)布的公告援引國家癌癥研究院的數(shù)據(jù)稱，2017年美國將新增25.271萬名乳腺癌患者，另有4.061萬名患者因乳腺癌死亡。約72%乳腺癌的腫瘤呈HR-陽性與HER2-陰性。

Abemaciclib藥用其甲磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下圖所示。



中國專利CN200980151778.X審定/授權(quán)說明書的權(quán)利要求9以化學(xué)結(jié)構(gòu)式的形式保護了Abemaciclib及其可藥用鹽，權(quán)利要求10將該發(fā)明所保護化合物的可藥用鹽限定為甲磺酸鹽。

3.帶狀皰疹疫苗(Shingrix)-獲加拿大批準

葛蘭素史克公司于當(dāng)?shù)貢r間2017年10月13日發(fā)布公告稱，加拿大衛(wèi)生行政部門日前批準了該公司的帶狀皰疹疫苗(Shingrix)用于預(yù)防年齡≥50歲人群的帶狀皰疹病毒感染。Shingrix是一種非活亞單位疫苗，結(jié)合了一種抗原糖蛋白E和佐劑系統(tǒng)AS01B，該佐劑系統(tǒng)旨在產(chǎn)生強而持久的免疫反應(yīng)，可幫助克服免疫力隨年齡增長而下降。Shingrix開發(fā)用于50歲及以上人群，預(yù)防帶狀皰疹及其并發(fā)癥。目前，該疫苗在美國、歐盟、加拿大、澳大利亞、日本的監(jiān)管審查正在進行中。如果獲批，該疫苗將通過2劑肌注(2針免疫程序：0月和2月)進行免疫接種。此前，瑞士銀行預(yù)測，Shingrix上市后的年銷售峰值將突破10億美元大關(guān)。

在美國，GSK于2016年底向FDA提交了Shingrix的生物制品許可申請(BLA)。該BLA的提交，是基于一項全面的III期臨床項目，該項目涉及18個國家(包括日本)超過37000名受試者，評估了Shingrix的有效性、安全性和/或免疫原性。其中，ZOE-50研究(NCT01165177)在16160例50歲及以上老年群體中開展，ZOE-70研究(NCT01165229)在14800例70歲以上老年群體中開展。數(shù)據(jù)顯示，Shingrix不僅能夠有效降低帶狀皰疹的發(fā)病率，而且能夠降低帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)的總體發(fā)病率，表明該疫苗針對已經(jīng)感染帶狀皰疹的患者也具有一定的療效。PHN是一種由帶狀皰疹引起的慢性疼痛，是感染帶狀皰疹后的典型癥狀。2017年9月中旬，F(xiàn)DA的疫苗及相關(guān)制品顧問委員會以全票通過的投票結(jié)果，表示認可Shngrix的有效性與安全性。

帶狀皰疹(shingles)是由水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)引起的急性感染性皮膚病，典型表現(xiàn)為皮疹。由于病毒具有親神經(jīng)性，感染后可長期潛伏于脊髓神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元內(nèi)，當(dāng)?shù)挚沽Φ拖禄騽诶邸⒏腥�、感冒時，病毒可再次生長繁殖，并沿神經(jīng)纖維移至皮膚，使受侵犯的神經(jīng)和皮膚產(chǎn)生強烈的炎癥。皮疹一般有單側(cè)性和按神經(jīng)節(jié)段分布的特點，有集簇性的皰疹組成，并伴有疼痛;年齡愈大，神經(jīng)痛愈重。該病好發(fā)于成人，發(fā)病率隨年齡**而呈顯著上升，并發(fā)癥包括結(jié)疤、視力并發(fā)癥、繼發(fā)性感染、神經(jīng)麻痹和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)。

據(jù)估計，在美國每年有100萬例帶狀皰疹病例，該病發(fā)病率在北美、歐洲、亞太地區(qū)相似。老年人以及因病導(dǎo)致免疫力下降的人群，感染帶狀皰疹病毒的風(fēng)險*高。來自許多國家的數(shù)據(jù)表明，有超過90%的成年人伴有帶狀皰疹風(fēng)險，50歲以上人群感染帶狀皰疹風(fēng)險顯著升高。

4.Ustekinumab-FDA批準擴大適應(yīng)證人群

強生公司于當(dāng)?shù)貢r間2017年10月13日發(fā)布消息稱，F(xiàn)DA日前批準了該公司的Ustekinumab(商品名：Stelara)用于治療年齡≥12歲且適用光療或全身療法的青少年斑塊狀銀屑病患者。

Ustekinumab是一種人體白介素-12與-23拮抗劑，*早于2009年9月獲FDA批準用于治療年齡≥18歲且適用于光療或全身療法的成年斑塊狀銀屑病患者。強生的公告指出，Ustekinumab因其兩劑的起始劑量后每年只需給藥4次，從而成為皮膚科醫(yī)生與其患者的優(yōu)選藥物。

強生公司在其公告中還援引數(shù)據(jù)稱，銀屑病是一種慢性、自身免疫性的炎癥疾病，可導(dǎo)致皮膚細胞的過度增殖。約750萬美國人患有銀屑病，其中80~90%為斑塊狀銀屑病患者。此外，銀屑病患者中，80%呈輕度至中度，而20%的患者呈中至重度的斑塊狀銀屑病。青少年的斑塊狀銀屑病多發(fā)于頭皮與面部，從而對其情緒與社交產(chǎn)生嚴重影響。

Ustekinumab的Thomson Reuters報告中收載了14組與之相關(guān)的專利，其中*早的是US6902734，其中國同族專利CN01816961.9被駁回，但后續(xù)的分案申請200810100025.3已獲授權(quán)，審定授權(quán)說明書的權(quán)利要求1保護了“一種分離的抗-IL-12抗體，其包含SEQIDNO:7所示氨基酸序列的重鏈可變區(qū)(VH)和SEQIDNO:8所示氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)(VL)，所述抗體為人抗體”，有效期截至2021年8月。

二 行政申報、審評、審批與資格認證

1.DAS181-獲突破性療法認證

總部設(shè)在美國圣地亞哥的Ansun BioPharma公司于當(dāng)時時間2017年10月11日發(fā)布公告稱，該公司開發(fā)用于治療下呼吸道副禽流感病毒感染的新藥DAS181被FDA認定為“突破性療法”。

DAS181是利用大腸桿菌而制備得到的重組融合蛋白，其作用靶點是存在于人體呼吸道內(nèi)的唾液酸受體，大部分呼吸道病毒感染宿主時均與此受體結(jié)合，而DAS181則通過裂解唾液酸受體而阻斷呼吸道病毒對人體的感染。研究證實，DAS181對人體內(nèi)四種主要的呼吸道病毒-流感病毒(IFV)、副流感病毒(PIV)、偏肺病毒(MPV)以及人腸道病毒-68(EV-68)均有抗病毒作用。DAS181獨特的作用機制使得病毒無法依靠唾液酸受體進入宿主并產(chǎn)生耐藥性，而臨床前與臨床研究中也未觀察到耐藥性或僅有極弱的耐藥性。

Ansun BioPharma于*近完成了一項DAS181用于治療免疫受損的住院患者PIV感染的2期臨床試驗，而其3期臨床試驗已處于籌備階段。此外，在Ansun BioPharma與FDA的合作下，已有130名兒科與成人患者通過“同情用藥”渠道接受了DAS181的治療。

就其核心專利而言，Thomson ReutersIntegrity報告中所收錄的與DAS181相關(guān)的*早專利是US8512710(優(yōu)先權(quán)日期為2002年11月22日)，該專利的中國同族專利(原案)CN200380107241.6已獲授權(quán)，有效期截至2023年11月，另有分案申請CN200910180019.8被視為撤回。

2.Osimertinib-新適應(yīng)證獲FDA突破性療法的認證

阿斯利康公司于當(dāng)時時間2017年10月9日發(fā)布公告稱，該公司開發(fā)并銷售的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑Osimertinib(Tagrisso)用于轉(zhuǎn)移性EGFR突變-陽性非小細胞肺癌(NSCLC)的一線治療的適應(yīng)證獲FDA的突破性療法認證。作為此次突破性療法認證之基礎(chǔ)的Ⅲ期FLAURA試驗以先前未接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變陽性NSCLC患者為對象，比較了Tagrisso與標準酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的有效性與安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Tagrisso與標準TKI(厄洛替尼或吉非替尼)的中位無進展生存期分別為18.9個月與10.2個月。按照有無腦轉(zhuǎn)移而事先劃分的各亞組患者亦觀察到有改善的現(xiàn)象。該臨床試驗中Tagrisso耐受性良好，其安全性特征與先前觀察到的結(jié)果一致。

目前，已有包括美國、歐盟、日本與中國在內(nèi)的50多個國家或地區(qū)批準Osimertinib每天給藥一次的40mg與80mg片劑用于治療EGFRT790M突變陽性晚期NSCLC。另有臨床試驗正在考察Osimertinib用于輔助治療或其他治療聯(lián)合用藥時的有效性與安全性。

Osimertinib藥用其甲磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下圖所示。



中國專利CN201280033773.9審定/授權(quán)說明書的權(quán)利要求1即以化學(xué)名的形式保護了Osimertinib或其可藥用鹽，權(quán)利要求2保護了Osimertinib，而權(quán)利要求3則進一步保護了Osimertinib的甲磺酸鹽。

3.Gilteritinib-獲FDA的突破性療法認證

總部位于日本東西的安斯泰來制藥于當(dāng)?shù)貢r間2017年10月11日發(fā)布公告稱，由該公司開發(fā)用于治療攜帶FLT3突變陽性的反復(fù)性或難治性急性髓樣白血病(AML)的新藥Gilteritinib被FDA認定為“突破性療法”，從而為其加速臨床開發(fā)并審批上市創(chuàng)造了有利的條件。

安斯泰來在其公告中援引美國癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)稱，美國每年約新增2.1萬例AML病例，死亡1萬例。約1/3的AML患者帶有兩種*常見的FLT3突變，即FLT3內(nèi)部串聯(lián)復(fù)制區(qū)與FLT3酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)區(qū)，而Gilteritinib對此兩種蛋白區(qū)均有抑制作用。此外，Gilteritinib對據(jù)報道能引起治療耐受的AXL也有抑制作用。

目前，安斯泰來公司正在進行4項Ⅲ期臨床試驗，評價Gilteritinib在多種AML患者中的有效性與安全，其中即包括了以反復(fù)性/難治性FLT3+AML患者為對象的ADMIRAL試驗。

Gilteritinib的結(jié)構(gòu)式如下圖所示。



中國專利CN201080020181.4審定授權(quán)說明書的權(quán)利要求14以化學(xué)名的形式保護了Gilteritinib或其可藥用鹽，該專利有效期截至2030年5月。

4.Uliprisnil acetate-NDA獲受理

總部位于都柏林的Allergan制藥公司于當(dāng)?shù)貢r間2017年10月10日發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA于近日受理了該公司先前提交的Uliprisnil acetate用于治療子宮平滑肌瘤的NDA，如果成功通過審查，Uliprisnil acetate則將是**用于治療子宮平滑肌瘤的口服藥物。

Allergan公司在其公告中援引衛(wèi)生保健與質(zhì)量管理局(AHRQ)的分析結(jié)果稱，在美國約有2600名15~50歲之間的女性患有子宮肌瘤，其中至少一半的患者日常生活因該疾病的癥狀而受到影響。子宮肌瘤的主要癥狀有月經(jīng)期失血過多、月經(jīng)周期**、月經(jīng)周期不規(guī)則、貧血、骨盆疼痛、骨盆壓力與泌尿道癥狀等。

Uliprisnil acetate是一種選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑(SPRM)，其直接作用于子宮內(nèi)膜、子宮平滑肌瘤與腦下垂體內(nèi)的孕激素受體。北美地區(qū)兩項納入500余名育齡期女性的Ⅲ期臨床試驗(VenusⅠ與VENUSⅡ)，以及歐洲地區(qū)納入1000余名子宮肌瘤女性的4項多中心Ⅲ期臨床試驗對Uliprisnilacetate的安全性與有效性進行了系統(tǒng)的評價。

此前，Uliprisnil acetate已在歐洲與加拿大上市，商品名分別為Esmya與Fibristal，分別由Gedeon Richter公司與Allergan公司銷售。

Uliprisnil acetate結(jié)構(gòu)式如下圖所示。



Thomson Reuters Integrity報告中收載的Uliprisnil acetate*早的專利是US4954490及其同族專利，然而該專利未進入中國。

5.Tebipenem pivoxil-獲QIDP認證

總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市的Spero Therapeutics公司于當(dāng)?shù)貢r間2017年發(fā)布公告稱，日前該公司與日本明治制果制藥株式會社就SPR994(Tebipenem pivoxil)的開發(fā)達成了排他性的合格協(xié)議，Spero Therapeutics公司同時宣布，SPR994還被FDA認定為QIDP，即“合格感染疾病產(chǎn)品”，其適應(yīng)證包括復(fù)雜性泌尿道感染(CUTI)、糖尿病足(DFI)與社區(qū)獲得性細菌性肺炎(CABP)。

SPR994是由日本明治制果公司開發(fā)的一種廣譜口服碳青霉烯類抗菌藥，用于治療多藥耐藥性革蘭陰性細菌所致的感染，其中包括對氟喹諾酮耐藥的感染性疾病。該藥已在日本(2009年，商品名Orapenem)與多個亞洲國家上市銷售。SPR994的臨床與藥理研究中，共有約1200名萬年與兒童患者接受了該藥的治療。

SPR994的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下圖所示。



Thomson Reuters Integrity報告中收載與SPR994相關(guān)的*早的專利是US4644061及其同族專利，然而該專利未進入中國。

6.Pegfilgrastim生物類似藥(Mylan & Biocon)-收到FDA的CRL

總部位于印度新德里的Biocon制藥公司于當(dāng)?shù)貢r間2017年10月10日發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA日前就該公司與Mylan制藥公司聯(lián)合開發(fā)并申報的Pegfilgrastim生物類似藥(MYL-1401H,)發(fā)布了完整回復(fù)涵(CRL)，暫時不批準該生物類似物。

Biocon制藥公司與Mylan制藥公司正在全球范圍內(nèi)就6個生物類似物的開發(fā)進行合作，MYL-1401H就是其中之一。Biocon公司的發(fā)言人表示，此次CRL將不會影響MYL-1401H在美國的上市計劃，該公司將與FDA密切溝通，以及時解決CRL中所提出的問題。

7.Voretigeneneparvovec-獲FDA**委員會一致推薦

總部位于美國費城的Spark Therapeutics公司于當(dāng)?shù)貢r間2017年10月12日發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA的組織與基因療法顧問委員會在日前的例行會議上以16:0的投票結(jié)果通過決議，表示該公司開發(fā)并申報用于治療雙等位基因RPE65介導(dǎo)的遺傳性視網(wǎng)膜疾病所致失明的一次性基因療法LUXTURNA(Voretigeneneparvovec)效益大于風(fēng)險，從而使得Voretigeneneparvovec有望成為繼諾華CAR-T之后的第二個獲FDA批準的基因療法。

Luxturna療法由費城Spark Therapeutics公司研制，旨在治療RPE65基因拷貝數(shù)變異引起的疾病。這種變異會影響眼睛對光的反應(yīng)能力，*終導(dǎo)致視網(wǎng)膜感光系統(tǒng)失能。

該療法應(yīng)用裝載有RPE65基因的正�？截惖牟《�，將病毒注射到患者眼睛中并使其中基因表達，提供RPE65編碼的正常蛋白。

在一項涉及31人的隨機對照試驗中，Luxturna在接受治療的患者身上都表現(xiàn)出一定的療效，SparkTherapeutics將繼續(xù)對這一療法進行研究。

Thomson Reuters Integrity報告中只收載了3組與Voretigeneneparvovec有關(guān)的專利，均被標注為基礎(chǔ)專利。按照優(yōu)先日期從早到晚依次是US2004022766(未進入中國)、US2007077228(未進入中國，與上一專利互為同族專利)、CN201180016616.2(中國專利，復(fù)審中)。

8.舒芬太尼舌下片(DSUVIA)-收到FDA的CRL

總部位于美國加利福尼亞州的AcelRx Pharmaceuticals于當(dāng)?shù)貢r間2017年10月12日發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA日前就該公司所提交的DSUVIA(舒芬太尼舌下片，30mcg)NDA發(fā)布了完整回復(fù)涵(CRL)，表示暫時不批準該NDA。

阿片類鎮(zhèn)痛藥舒芬太尼(藥用其枸櫞酸鹽)臨床上用于靜脈及硬膜麻醉與鎮(zhèn)痛，因為靜脈給藥后的作用持續(xù)**從而限制了其臨床應(yīng)用。AcelRx Pharmaceuticals開發(fā)的舒芬太尼30mcg舌下片就旨在克服靜脈注射劑作用**的缺點，該藥的MAA(名稱ARX-04)亦正在接受EMA的審查。

AcelRx Pharmaceuticals相關(guān)負責(zé)人表示，雖然FDA暫時不批準DSUVIA，但是該CRL中所提出的問題均未涉及實質(zhì)性缺陷。AceRx Pharmaceuticals將與FDA保持密切溝通，以期繼續(xù)推動DSUVIA在美國的上市。

根據(jù)Thomson Reuters Integrity報告，枸櫞酸舒芬太尼注射劑于1982年即已上市，因此其化合物專利早已到期。根據(jù)AcelRx Pharmaceuticals于2012年8月29日發(fā)布的公告，該公司針對DSUVIA進行了一系列的專利而已，其中*近的US8252328與US8252329均涉及舒芬太尼。此外，espacenet數(shù)據(jù)庫中以AcelRx進行檢索，共檢出22項專利，由于涉及制劑技術(shù)，本文不對其進行擴展論述。

9.Apalutamide-提交NDA

強生制藥于美國當(dāng)?shù)貢r間2017年10月11日發(fā)布公告稱，該公司日前向FDA提交了新一代口服雄激素受體(AR)抑制劑apalutamide用于治療男性非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(非轉(zhuǎn)移性CRPC)的NDA，目前FDA暫未批準任何藥物用于治療非轉(zhuǎn)移性CRPC。

強生公司在其公告中援引美國癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)稱，2017年美國有超過16.1萬名男性被確診為前列腺癌。接受雄激素剝奪治療(ADT)的非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者*終會對ADT產(chǎn)生耐藥性，從而發(fā)展為CRPC。有數(shù)據(jù)顯示，10%~20%的前列腺癌確診患者會在5年內(nèi)進展為CRPC。

強生公司的公告還指出，此次申報以關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗ARN-509-003(SPARTAN)的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，該項試驗以連續(xù)接受ADT治療后前列腺特異抗原(PSA)仍然迅速上升的非轉(zhuǎn)移性CRPC男性患者為對象，并以安慰劑為對象，評價了apalutamide的有效性與安全性。強生公司表示，將會在將來的醫(yī)學(xué)會議上公布該項試驗的結(jié)果。

Apalutamide的結(jié)構(gòu)式如下圖所示。



中國專利CN200780019654.7審定/授權(quán)說明書的權(quán)利要求6以化學(xué)結(jié)構(gòu)式的形式單獨保護了Apalutamide或其可藥用鹽，該專利將于2027年3月失效。

10.Eryaspase-重新遞交MAA

總部位于法國里昂的ErytechPharma公司于當(dāng)?shù)貢r間2017年10月10日發(fā)布公告稱，該公司日前向EMA重新遞交Eryaspase(商品名：Graspa)用于治療反復(fù)性或難治性急性成淋巴細胞白血病(ALL)的MAA

Eryaspase是由ErytechPharma開發(fā)，將L-天門冬酰胺酶包囊于人紅細胞內(nèi)而制得的產(chǎn)品。2015年9月，該公司向歐盟EMA遞交了Eryaspase用于治療ALL的MAA，但卻于去年11月撤回了此MAA，以爭取足夠的時間提供CHMP所要求的其他信息。此次重新遞交的申報資料中包括了以兒童與成年ALL患者為對象的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗GRASPALL2009-06(Clinical Trials.gov識別號：NCT01518517)以及為了回答CHMP的問題而需要的其他數(shù)據(jù)。GRASPALL2009-06試驗結(jié)果顯示，與原態(tài)L-天門冬酰胺酶相比，eryaspase聯(lián)合化療的治療方案對反復(fù)性或難治性ALL患者顯示出良好的有效性與安全性特征。Eryaspase治療組患者L-天門冬酰胺酶活性持續(xù)時間長度幾乎是原態(tài)L-天門冬酰胺酶治療組患者的兩倍。該項試驗中，Eryaspase亦顯示出良好的安全性特征，無患者在接受eryaspase治療的過程中出現(xiàn)過敏反應(yīng)，而原態(tài)L-天門冬酰胺酶治療組內(nèi)過敏反應(yīng)的發(fā)生率為48%。eryaspase治療組內(nèi)患者在誘導(dǎo)期內(nèi)的整體完全康復(fù)率高于原態(tài)L-天門冬酰胺酶治療組，而藥物相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)病率卻低于后者。

該藥尚未在任何國家獲準上市。

Thomson Reuters Integrity報告援引美國癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)稱，2017年美國將新增6.213例白血病病例，每種白血病新增病例如下所示：

急性淋巴細胞白血病(ALL)：5970例;

慢性淋巴細胞白血病(CLL)：2.011萬例;

急性髓性白血病(AML)：2.318萬例;

慢性髓性白血病(CML)：8950例;

其他類型的血�。�5720例。

該藥的Thomson Reuters Integrity報告中只收載了3組與之相關(guān)的專利：

US8617840，中國同族專利CN200580029814.7審定/授權(quán)說明書的主權(quán)項保護了“制備包含活性成分的紅細胞的裂解/再封方法”，該專利尚在有效期內(nèi)，有效期截至2025年8月;

US8974802，中國同族專利CN200880126046.0申請/公開說明書的主權(quán)項要求保護“用于治療胰腺癌的包封天冬酰胺酶之紅細胞的混懸劑”，但該專利已被駁回，其分案申請CN201610012474.7尚在審查階段;

WO2017114966要求保護采用蛋氨酸酶與天冬酰胺酶治療癌癥的方法，尚未進入中國。

11.Rucaparib-向FDA提交sNDA

總部位于美國科羅拉多州的Clovis Oncology于當(dāng)?shù)貢r間2017年10月9日發(fā)布公告稱，該公司日前向FDA遞交了Rucaparib用于先前采用鉑類化療后病情完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的反復(fù)性卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者維持治療的sNDA。作為此次sNDA申報基礎(chǔ)的Ⅲ期雙盲、安慰劑對照臨床試驗(ARIEL3試驗，Clinical Trials . gov識別號：NCT01968213)共招募了564名鉑敏感卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性卵巢癌女性患者。該項臨床試驗的主要有效性終點分析由從高到低的3個亞組人群構(gòu)成，根據(jù)發(fā)表于《柳葉刀》的研究結(jié)果(Coleman RL, et al. ARIEL3 investigators. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017 Sep 12. pii: S0140-6736(17)32440-6.)，不同人群的中位無進展生存期(mPFS)結(jié)果如下表所示。



安全性分析人群中，rucaparib組與安慰劑組內(nèi)3級或更高級別治療相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)病率依次為56%與28%，*常見的不良反應(yīng)是貧血或血紅蛋白濃度下降(19% vs 1%)以及丙氨酸或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平上升(10% vs 0)。

Rucaparib是一種多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑，通過作用于PARP-1、PARP-2和PARP-3修復(fù)DNA起作用。2016年12月，F(xiàn)DA通過快速審批程度批準了Rucaparib 200mg、300mg與250mg片(商品名：Rubraca)作為單一療法用于治療接受過兩次及以上化療的BRCA突變的晚期卵巢癌患者。

Clovis Oncology在其公告中援引美國癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)稱，2017年美國將新增2.24萬名卵巢癌病例。卵巢癌在其發(fā)病早期并無清晰可辨的癥狀，而80~85%的卵巢癌患者在其確診之前腫瘤即已擴散至身體的其他部位，并可接受治療。卵巢癌所致的死亡病例數(shù)在癌癥所致的死亡病例中排名第五，且高于其他婦科生殖系統(tǒng)癌癥。

Rucaparib藥用其右旋樟腦磺酸鹽(camsylate)，結(jié)構(gòu)如下圖所示。



中國專利CN00804589.5審定/授權(quán)說明書的權(quán)利要求3以化學(xué)結(jié)構(gòu)式的形式保護了包括Rucaparib在內(nèi)的多個三環(huán)類PARP抑制劑及其可藥用鹽，該專利有效期截至2030年1月。

中國專利CN201180009237.0審定/授權(quán)說明書的權(quán)利要求1以化學(xué)名的形式保護了Rucaparib樟腦磺酸鹽，權(quán)利要求3與4分別對所述樟腦磺酸鹽的構(gòu)型予以了限定，該專利的有效期截至2031年2月。

三 臨床試驗

1.PC-mAb啟動Ⅱa期臨床試驗

總部位于瑞斯德哥爾摩的Athera Biotechnologies AB公司于當(dāng)?shù)貢r間2017年10月11日發(fā)布公告稱，該公司啟動了一項評價PC-mAb對動脈血管炎癥的治療作用的前瞻性、雙盲、隨機化、安慰劑對照的多中心臨床試驗。該項試驗的受試者人群由脂蛋白a(Lp(a))水平升高的患者構(gòu)成，所述的脂蛋白a對磷脂酰膽堿(PC)有較強的攜帶能力，而PC則是PC-mAb促炎癥反應(yīng)的治療靶點。

2.Tinostamustine啟動Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗

總部位于瑞士的MundipharmaEDO公司于當(dāng)?shù)貢r間2017年10月10日發(fā)布公告稱，該公司近日在美國啟動了tinostamustine(EDO-S101)治療晚期實體瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。該項試驗Ⅰ期部分的主要目的是評價tinostamustine單獨給藥時的安全性、耐受性、*大耐受劑量并為Ⅱ期臨床試驗篩選劑量。除了以評價受試者藥代動力學(xué)特征作為其次要目的，該項試驗還將探索性考察帶有抗腫瘤活性的腫瘤樣本中基因表達的變化程度，而其Ⅱ期部分的受試者則將包括小細胞肺癌、軟組織肉瘤、非KIT胃腸道間瘤、三陰性乳腺癌與鳥巢癌等具體實體瘤的患者。

Tinostamustine是一種脫乙酰酶抑制劑類烷化劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下圖所示。



中國專利CN201080002890.X審定授權(quán)說明書的權(quán)利要求3以化學(xué)結(jié)構(gòu)式的形式單獨保護了Tinostamustine或其可藥用鹽，該專利有效期截至2030年1月。

四 商業(yè)行為

1.KVD-001-開發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓

總部設(shè)在美國馬薩諸塞州劍橋市的KalVista公司于當(dāng)?shù)貢r間2017年10月10日發(fā)布公告，默克Merck & Co(NYSE:MRK)已經(jīng)出資910萬美元(8.50美元/股)取得該公司9.9%的所有權(quán)。

此外，默克還將支付KalVista 3700萬美元預(yù)付款獲得收購其糖尿病性黃斑水腫候選藥的期權(quán)，兩家公司將合作開發(fā)該藥物。另外，默克還獲得未來其他口服糖尿病性黃斑水腫化合物的類似期權(quán)。KalVista還有可能獲得*高7.15億美元的額外支付款，以及基于凈銷售額的分層專利權(quán)許可費。

KalVista計劃開展糖尿病性黃斑水腫治療藥物KVD001的二期試驗。糖尿病性黃斑水腫是一種糖尿病并發(fā)癥，可能導(dǎo)致視力受損或失明。KalVista股價周一收盤報7.35美元，過去三個月上漲0.3%，同期標普500指數(shù)(SPX)上漲4.8%。Merck股價盤前上漲0.5%。

KVD-001是一種血漿激肽釋放酶抑制劑。暫時未查到與其結(jié)構(gòu)式以及專利有關(guān)的信息。

2.INB03-開發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓

總部位于美國加利福尼亞州的 INmune Bio 公司于當(dāng)?shù)貢r間2017年10月10日發(fā)布公告稱，該公司日前從 Xencor Inc. 公司獲得了**免疫檢查點抑制劑INB03的開發(fā)權(quán)。公告指出，大部分癌癥患者**免疫系統(tǒng)的髓源抑制細胞(MDSC)水平均有所上升。血液或腫瘤微環(huán)境內(nèi)的MDSC水平能用于預(yù)測疾病的嚴重程度，癌癥的致死風(fēng)險以及包括已有檢查站抑制劑在內(nèi)的其他免疫療法治療失敗的可能性。MDSC所分泌的免疫抑制性細胞因子能使腫瘤免受人體免疫系統(tǒng)的攻擊，而抑制MDSC則可有效地推動癌癥治療的發(fā)展.

責(zé)任編輯：成浩 pndqq.cn 2017-10-19 11:40:36




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