中國即將迎來一個井噴式的新藥上市潮？

添加日期：2017年1月17日 閱讀：1688

臨床研究是新藥開發(fā)不可或缺的一個階段，也是*重要的部分之一。一個新藥是否成功，必須通過臨床研究來認證。從全球來講，一個新藥研發(fā)所有階段里面，臨床研發(fā)是既耗時又耗錢的*大的一個階段。這些臨床研發(fā)戰(zhàn)略的制定，沒有充分的專業(yè)背景和經(jīng)驗很難順利進行。



6年多以前，和記黃埔醫(yī)藥找到正在美國基因泰克公司從事抗腫瘤藥物臨床開發(fā)工作的牟驊，當時他們的藥物研發(fā)管線即將進入臨床，意識到需要這方面的人才。經(jīng)過十個月的反復(fù)溝通，牟驊放棄了在基因泰克的全球醫(yī)學總監(jiān)職位，離開了美國，來到上海。

牟驊是較早的一批從美國回到中國、有藥物臨床研發(fā)背景的人，也是中國比較大的制藥公司中，極少數(shù)以臨床開發(fā)背景做藥企研發(fā)掌門人的。如果不是身處在這個行業(yè)中的人，可能很難理解這一點小小的變化意味著什么。在此以前，歸國的制藥精英大都是制藥前端，也就是藥物發(fā)現(xiàn)的背景出身。

加入和記黃埔后，牟驊幫助他們建立了臨床研究和注冊部門，保證了藥品從臨床前進入臨床，并且順利推進。和黃也很快建立起國內(nèi)外合作的機制，先后和三家跨國公司，英國的阿斯利康、瑞士的雀巢、美國的禮來建立了三項戰(zhàn)略合作。第*次，和記黃埔醫(yī)藥將中國的新藥推出國門，和全球巨頭一起開發(fā)。

2014年2月，牟驊離開和黃，加入藥明康德，希望借助他們的平臺，將全球創(chuàng)新藥在早期階段引進中國，實現(xiàn)全球同步開發(fā)。去年，藥明康德和美國禮來就一項全球創(chuàng)新的心血管疾病領(lǐng)域的新型小分子藥物開展戰(zhàn)略合作，使其在早期進入中國，在中美同步開發(fā)。牟驊說，按照這個模式，如果*后取得成功，中國的患者就會和美國患者同步使用到這個新藥。而以前中國的患者需要新藥在美國上市后再等待四五年甚至十年以上。

失落的十年

今年8月，牟驊加入先聲藥業(yè)，擔任**科學官和研發(fā)總裁，這是他回國后工作的第三家公司。

成立于1995年的先聲藥業(yè)，曾是中國制藥業(yè)的明星企業(yè)。研發(fā)管線一度位于前列，2011年有4個1.1類新藥品種拿到國家藥監(jiān)局臨床試驗的批件，當年申報1.1類新藥臨床試驗批件成功率**的只有和記黃埔和先聲藥業(yè)。這對企業(yè)來說是一個非常耀眼的成績。

但在品種進入臨床后，先聲開始遭遇各種困難和挑戰(zhàn)，尤其是臨床研發(fā)經(jīng)驗的不足，致使先聲拿到的那些1.1類新藥，至今仍推進緩慢。這也是大部分中國企業(yè)面臨的情況。2008-2016年期間，國內(nèi)企業(yè)申報臨床的1.1類新藥中，目前做完三期臨床，已經(jīng)或即將走到終點的還不到5%，300多個新藥里面只有15個走到*后階段。

另一組來自麥肯錫的數(shù)據(jù)顯示，2015年全世界創(chuàng)新藥的市場近6000億美元，而中國僅占不足100億美元，其中在中國**批準上市的19個創(chuàng)新產(chǎn)品貢獻不足5億美元。

很大程度上，先聲代表了一個時代，在新藥研發(fā)、尤其是臨床開發(fā)上，缺乏足夠的經(jīng)驗，造成了近十年中國本土藥企的研發(fā)彎路。經(jīng)過這幾年的坎坷，先聲藥業(yè)終于意識到臨床開發(fā)能力和人才建設(shè)的重要性，開始認同牟驊這樣具有臨床開發(fā)背景人才的價值。

牟驊說，臨床開發(fā)就像堰塞湖，新藥全都堵在里面。在新藥研究和開發(fā)中，概念驗證試驗(ProofofConcept)，即在臨床研究中驗證其科學原理和對疾病治療的初步安全性和有效性，對全球的研發(fā)人員都是一個難題。歐美等成熟制藥市場積累了多年的經(jīng)驗，然而在中國，正是缺少歐美藥企的臨床開發(fā)經(jīng)驗和人才，那些*早申報新藥臨床試驗批件的公司，后期都遭受了各種挫折。2010-2011年拿到的臨床批件，如果交到臨床研發(fā)經(jīng)驗豐富的人手上，這些藥現(xiàn)在應(yīng)該*慢也已到3期臨床階段。

牟驊介紹，一個藥物的特性到底如何，藥物進入人體后如何吸收、分布、代謝、排泄這方面的情況，都需要在臨床階段做深入、系統(tǒng)的研究。歷**有很多例子，新藥進入人體后的情況和設(shè)想的很不一樣。所以人體研究是一個非常重要的步驟，尤其是**研究，技術(shù)要求很高。藥代動力學、藥效學、安全性把控、早期療效或療效信號的初步檢測及評價，這些都是技術(shù)性很強的工作。

因此，臨床研究是新藥開發(fā)不可或缺的一個階段，也是*重要的部分之一。一個新藥是否成功，必須通過臨床研究來認證。從全球來講，一個新藥研發(fā)所有階段里面，臨床研發(fā)是既耗時又耗錢的*大的一個階段。記者接觸的歌禮生物醫(yī)藥和思路迪精準醫(yī)療兩家創(chuàng)新藥企的創(chuàng)始人也都曾表達過這一觀點，“市場上的’大藥品’都是臨床試驗研發(fā)出來的”，歌禮創(chuàng)始人吳勁梓說。成敗往往在此一舉。

臨床人才回流與藥政改革

2010年可以算作一個轉(zhuǎn)折點。

制藥精英的回流，在2010年開始變得大規(guī)模和頻繁，他們開始更多地參與國內(nèi)藥企的研發(fā)，或者自主創(chuàng)業(yè)。一批企業(yè)在2010年前后拿到新藥臨床試驗證書，按照正常的規(guī)律判斷，到2016年末，如果屬于METOO或者MEBETTER的藥物，這批藥基本可以上市或接近上市了。這意味著從明年開始，將陸續(xù)有越來越多的創(chuàng)新藥上市。

如前述，中國藥企過去十年尤其是*近幾年在創(chuàng)新藥研發(fā)的瓶頸主要來自臨床研發(fā)，臨床研發(fā)的經(jīng)驗缺失與又企業(yè)錯誤的認知和人才的匱乏密切相關(guān)。在這個高度依賴人才體系的行業(yè)內(nèi)，有了適當?shù)娜瞬牛�企業(yè)才能清醒地制定藥物研發(fā)策略。

記者采訪當天，10月25日，默沙東的PD-1抗體藥剛剛被FDA批準用于一線治療PD-L1表達水平≥50%且沒有EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)，牟驊以此為例，強調(diào)臨床研發(fā)策略的重要性。在PD-1/PD-L1市場，百時美施貴寶*早選擇了黑色素瘤的適應(yīng)證，默沙東在非小細胞肺癌上尋求到突破，羅氏則選擇了PD-L1的靶點，第*個適應(yīng)證是膀胱癌。由此，三家跨國公司在這一細分領(lǐng)域形成三足鼎立之勢。

另一個典型案例是，牟驊曾經(jīng)工作過的和記黃埔醫(yī)藥在研發(fā)一個VEGFR抑制劑呋喹替尼時，同樣做出了選擇不同適應(yīng)證的戰(zhàn)略。在VEGFR抑制劑領(lǐng)域，國內(nèi)走在和黃前面的是恒瑞醫(yī)藥的阿帕替尼，比和黃早了至少兩年半，恒瑞做的第*個適應(yīng)證是胃癌，牟驊與同事們判斷跟隨恒瑞做胃癌沒有競爭力。仔細分析之后，他們選擇了恒瑞進展*緩慢的結(jié)直癌，并說服了美國禮來公司，選擇結(jié)直腸癌作為雙方共同開發(fā)呋喹替尼的**適應(yīng)癥，呋喹替尼已于去年進入治療結(jié)直腸癌的三期臨床試驗階段。

這些臨床研發(fā)戰(zhàn)略的制定，沒有充分的專業(yè)背景和經(jīng)驗很難順利進行。

牟驊回國后服務(wù)的三家企業(yè)中，和記黃埔選擇了從低風險的成熟藥物靶點到高風險的新型靶點逐步推進的道路。藥明康德致力于將全球創(chuàng)新藥在早期引進中國，實現(xiàn)全球同步開發(fā)。先聲藥業(yè)則選擇項目引進、戰(zhàn)略合作開發(fā)與投資并購并舉的策略。如今的先聲藥業(yè)，在研的管線有十幾個，其中有2個已經(jīng)在三期臨床。

如今，中國的制藥業(yè)對臨床研究的重要性有越來越深刻的認識。牟驊2010年回國的時候，與他相同背景的人寥寥無幾，臨床開發(fā)的人才少之又少。很多公司都認識不到臨床研究的重要性，認為找個藥物研發(fā)外包服務(wù)公司(CRO)和醫(yī)院，就足夠做臨床研發(fā)了�，F(xiàn)在還在國內(nèi)創(chuàng)新藥第*梯隊的藥企，都是在付出痛苦的代價之后，及時作出調(diào)整才得以保持優(yōu)勢。各大藥企如恒瑞醫(yī)藥、豪森、齊魯、羅欣、四環(huán)等，如今也都在大力加強臨床研究團隊和能力。

就在第*批創(chuàng)新藥企及時調(diào)整戰(zhàn)略、初嘗成果的同時，好消息也接踵而至。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局審評中心(CDE)新任**科學家何如意博士，基于他多年在美國FDA工作的經(jīng)驗，正在推動藥品審評審批工作與國際接軌，建立創(chuàng)新藥臨床試驗申請(IND)動態(tài)審評和動態(tài)監(jiān)管，并制定一系列技術(shù)指南，這些措施都將一改曾經(jīng)低效的藥品審評審批。

衛(wèi)計委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心主任李青，也透露了一些預(yù)計11月初將發(fā)布的十三五期間國家新藥創(chuàng)制戰(zhàn)略的重大新藥創(chuàng)制專項中的政策指向。

未來，新藥創(chuàng)制戰(zhàn)略未來的投入重點將強調(diào)開發(fā)(development)階段，尤其是進入臨床后的研發(fā)。并且以結(jié)果為導向，希望能夠真正開發(fā)出對中國的病患提供實際巨大幫助的大品種。另一方面，十三五期間重大專項將注重新藥研發(fā)的階段性，在臨床開發(fā)階段加大投入，并繼續(xù)鼓勵、支持中國新藥研發(fā)。

“談井噴為時尚早”

中國似乎即將迎來一個井噴式的新藥上市潮。

除牟驊效力的先聲，杭州的歌禮預(yù)計明年上半年將有丙肝新藥上市;和記黃埔的VEGFR抑制劑呋喹替尼去年已經(jīng)進入三期臨床;恒瑞34個創(chuàng)新管線中，有8個已經(jīng)分別在臨床三期、新藥申請，甚至上市;康弘的康柏西普直通美國FDA臨床三期。

但牟驊極為謹慎地表示，“談井噴還為時尚早�！�

中國現(xiàn)有的創(chuàng)新藥大都還停留在所謂ME-TOO，ME-BETTER的跟隨創(chuàng)新階段，要從這個階段走到first-in-class階段，有一個質(zhì)的飛躍，牟驊認為，僅僅有企業(yè)對臨床研發(fā)的重視、科學有效的新藥審批和國家重大專項的支持還遠遠不夠。

“新藥研發(fā)是一個綜合、系統(tǒng)工程�！蹦豺懻f，如果說十年前，中國還不具備做全球性創(chuàng)新藥的能力，那么現(xiàn)在，已經(jīng)有部分企業(yè)已經(jīng)開始在藥物發(fā)現(xiàn)(drugdiscovery)階段具備這樣的能力。接下來亟待提高的還是開發(fā)階段，也正是一線的創(chuàng)新藥企正在做出的改變。

要繼續(xù)走下去，靠自己摸索出完全創(chuàng)新的藥物，即first-in-class，牟驊坦率表示，中國的藥企還不完全具備這樣的能力。這不僅要靠企業(yè)自身的建設(shè)，還要通過與全球**企業(yè)的戰(zhàn)略合作，學習和積累經(jīng)驗。他在和記黃埔和藥明康德工作時留下的一項成果，就是推動他們與全球企業(yè)建立了戰(zhàn)略合作、同步開發(fā)的模式。

同樣在先聲，牟驊除了分管整個研發(fā)體系，也要分管商務(wù)拓展以及國際業(yè)務(wù)，包括目前美國分公司在波士頓和新澤西的國際業(yè)務(wù)。

更重要的是，新藥研發(fā)這個系統(tǒng)工程需要整個國家、工業(yè)體系提供一個全面支撐。創(chuàng)新源頭在基礎(chǔ)研究上、需要政府投入，成果轉(zhuǎn)化由企業(yè)投入。在藥物創(chuàng)新程度*高的美國，政府在基礎(chǔ)研究方面有大量的投入，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)每年有幾百億美金的投入。雖然從基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化成實際成果，過程中有很高的風險，但因為政府打下了堅實的基礎(chǔ)，社會資本能夠找到充分的機會。

牟驊在美國基因泰克公司工作時，從事的一項對腫瘤新生血管有抑制和阻斷作用的貝伐單抗研發(fā)工作，即來自一位哈佛大學已經(jīng)過世的佛克曼教授的研究發(fā)現(xiàn)。佛克曼教授的工作是相當基礎(chǔ)性的研究�；�因泰克將基礎(chǔ)研究很快的進行轉(zhuǎn)化，通過強大的研發(fā)能力，*終成功轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品上市。

這是一個有著明確、良好分工的產(chǎn)業(yè)體系。將基礎(chǔ)研究交給**的大學和研究機構(gòu)，在研發(fā)階段，每一家公司的核心競爭力都不一樣，有的公司擅長于發(fā)現(xiàn)先導藥物，有的公司則專注于臨床前的藥理和毒理學研究，當然還有那些臨床開發(fā)能力和綜合風險管控能力都很強大的制藥巨頭。

*初曾一口拒絕和記黃埔招攬的牟驊，現(xiàn)在對中國的制藥前景非常樂觀。從2008年的新藥重大專項開始，中國政府已經(jīng)在創(chuàng)新藥研發(fā)方面投入巨資。中國**的大學和研究機構(gòu)也開始更多地在國際A類的刊物上發(fā)表論文。他認為，接下來的任務(wù)就是要建立起一套完整的產(chǎn)業(yè)鏈，產(chǎn)學研合理地分工合作。

責任編輯：芳芳    pndqq.cn    2017-1-17 10:16:42

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