向創(chuàng)新型轉變 國內藥企逐漸走向世界舞臺

添加日期：2017年5月23日 閱讀：1431

日前，華爾街日報曾表述觀點：中國正在成為國際生物技術藥物發(fā)展的中堅力量。根據美國國立衛(wèi)生研究院的數據顯示，我國已經是世界上開展臨床試驗數量第二多的國家。近年來，我國醫(yī)藥研發(fā)增速已經躍升全球第*，創(chuàng)新產出和能力快速提高。國內涌現的一批批醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)實力派企業(yè)是*好的例證。

很多年前，中國的醫(yī)藥行業(yè)留給世界的直觀印象是“廉價原料藥供應商”、“低端仿制藥生產商”。所謂的世界第*大原料藥生產和出口國的名銜，并不是一份值得自豪的殊榮。

我國在創(chuàng)新藥物研發(fā)的征途上任重道遠，可也蓄勢噴薄。國家政策支持和資本投入開始助力創(chuàng)新藥研發(fā)�！笆�三五”期間，國家在重大新藥專項實施思路上力求“變”，這在新藥專項投入上可見一斑。中國工程院院士、中國藥學會理事長桑國衛(wèi)透露，概算至2020年，我國在新藥專項上的總投入將達到260億人民幣。

獨特商業(yè)模式，孵化中國制造創(chuàng)新型藥物

在中國，批準新藥上市時，CFDA主要考慮次要終點和主要終點的非劣效性，對于Ⅲ期臨床試驗要求更多，包括有效性和安全性試驗。中國企業(yè)開發(fā)的通過Ⅲ期臨床試驗申請的創(chuàng)新型腫瘤藥物的獲批上市率很高。例如西達本胺(Chipscreen)、內皮抑素(Simcere)以及埃克替尼(Betta Pharma)。

“西達本胺”十年破冰

今年4月微芯生物的西達本胺再次傳來新消息，在臺灣地區(qū)開展的乳腺癌臨床試驗已經順利進入Ⅲ期。作為**國產抗T細胞淋巴瘤新藥，西達本胺是我國創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)微芯生物自主研發(fā)的具有全球專利保護的全新分子體、國際**獲批上市的亞型選擇性組蛋白去乙�；�酶口服抑制劑，也是中國**授權美國等發(fā)達國家專利使用的原創(chuàng)新藥。

2014年12月，十余年研發(fā)歷程的西達本胺獲CFDA批準上市，這是我國**進行全球同步開發(fā)的原創(chuàng)新藥。微芯生物選擇的是一條源于中國發(fā)現、全球同步開發(fā)的戰(zhàn)略路線，在美國、日本、中國臺灣地區(qū)開展國際研發(fā)工作。

解密“恩度”18年光輝

1999年，先聲藥業(yè)立項研發(fā)恩度(重組人血管內皮抑制素)，成功解決恩度蛋白復性難題，開始制備樣品，2000年順利進入各項臨床前試驗研究及臨床試驗，2004年臨床研究全部結束，2005年獲得CFDA新藥證書。2006年，重組人血管內皮抑制素注射液獲CFDA批準上市，商品名為恩度。

這不僅是我國**批準上市的抗腫瘤血管分子靶向藥物，同時也是全球**上市的血管內皮抑制素類抗癌藥物，獲得了國內、外專利。2017年是“恩度”自1999年立項研發(fā)起的第18年，據美國臨床試驗數據庫顯示，恩度注冊的臨床研究已經超過100項。

“普那布林”蓄勢待發(fā)

作為一支由中美優(yōu)秀科學家共同組成的技術團隊，萬春醫(yī)藥開創(chuàng)了整合中美資源，全球運營的創(chuàng)新藥物企業(yè)的全新商業(yè)模式，充分利用中國和美國在新藥研發(fā)上各自的優(yōu)勢，高效率、低成本，以*快的速度做全球多中心Ⅲ期臨床試驗，開發(fā)具有全球商業(yè)價值的產品。

作為第*個在世界舞臺上由中國人創(chuàng)辦并運營的針對全球市場的新藥研發(fā)公司，萬春醫(yī)藥的目標是向FDA及CFDA提交1類新藥申請，目前普那布林Ⅲ期臨床試驗申請已經獲得FDA及CFDA批準。其中該藥在中國市場的上市將按照西達本胺等獲批腫瘤藥物的相同路線進行，通過中國的合同制造商生產普那布林，獲取國家優(yōu)先評審藥物加速跟蹤審查和批準。

從現象探索藥物機理，還需扎實的基礎研究

客觀來講，我國醫(yī)藥創(chuàng)新產出和能力快速提高喜人的現象背后，對全球醫(yī)藥創(chuàng)新的總體貢獻仍小于5%，依然與國際制藥巨頭存在差距。從我國近年來上市及申報的1.1類新藥針對的靶點，不難發(fā)現，基本上是在已知靶點上的追蹤創(chuàng)新，進一步反映出我國的基礎研究和轉化研究比較薄弱，真正創(chuàng)新的能力不強。

事實上，市場上批準的癌癥新藥，50%都是從自然中提取和優(yōu)化的。對于普那布林這類全新化合物的發(fā)現，萬春醫(yī)藥創(chuàng)始人黃嵐博士認為，新藥研發(fā)其實是一個從現象探索本質的過程，探索藥物機理是創(chuàng)新藥研發(fā)的門檻之一。

這是一個充滿未知的漫長過程。*典型的例子莫過于Celgene原研的治療多發(fā)性骨髓瘤的Revlimid，2015年全球銷售達70億美金。巨大市場潛力的背后是從這類化合物的發(fā)現到*后機理的闡述歷時50年。

普那布林作為擁有全球自主知識產權的1.1類新藥，具有緩解中性粒細胞減少癥，起到有效“升白”的作用。自2010年起，萬春開始研究這個從近300個衍生物中找到的*有效和安全的化合物的作用機理。由于是從海洋生物提取并做結構優(yōu)化，普那布林的機理*初并不為大家所掌握。

但萬春醫(yī)藥在相對短的時間內掌握了其獨特的免疫機理，除了團隊本身**的基礎研究實力外，研究機構的**教授加入也為此添色不少。這也是國內正在向創(chuàng)新型藥物研發(fā)轉變的醫(yī)藥企業(yè)需要學習的很重要的一點。

標準治療中的協同，深挖百億抗癌新藥市場

“如果知道這個候選藥物為什么有效，探索出藥物作用機理，那么就可以針對更多的適應癥研發(fā)，將這個藥的作用發(fā)揚光大�！薄�—黃嵐

對于一個具有潛力的候選藥物，如何設計臨床、對應適應癥決定了這個藥物邁向未來市場發(fā)展的第*步。

以普那布林為例，通過改變腫瘤微環(huán)境，包括促進樹突狀細胞成熟化，激活與腫瘤抗原有關的T細胞，抑制微管蛋白的聚合使腫瘤血管的內皮細胞腫脹從而通過抑制腫瘤血流量來餓死腫瘤。這就是解釋普那布林“升白”現象的三重作用機理。

對此，萬春醫(yī)藥采取的市場定位是“標準治療中的協同”。設計了三類臨床試驗：

其一是與化療聯并行，適用于所有因化療導致的中性粒細胞減少癥。目前普那布林治療化療引起的白細胞降低癥正在開始Ⅱ/Ⅲ期臨床研究;

其二是在所有多西他賽適應癥(非小細胞肺癌，胃癌，乳腺癌，頭頸部癌，前列腺癌)中與之聯用;

其三是在PD-1適應癥(非小細胞肺癌，黑色素瘤，腎癌)中與PD-1/PD-L1抗體聯用。

針對性擴大適應癥

總的來講，中性粒細胞減少癥和非小細胞肺癌是普那布林當前主要的兩個新藥申請的適應癥。這是兩個極具潛力的疾病適應癥。

因為腫瘤化療過程往往會引起髓系粒細胞的抑制作用，從而出現中性粒細胞減少的現象。據了解，2016年，化療引發(fā)的中性粒細胞減少癥市場總額約73億美元，Amgen公司的抗腫瘤化療副作用新藥Neulasta的收入達到了46億美元，但它僅做到20%的化療市場，足見這個市場的潛力。

肺癌作為全世界*大的一個癌種，患者規(guī)模就體現出市場的潛力。全球每年有約180萬肺癌確診患者，美國每年估計有221200例肺癌確診患者，2015年中國約有70萬例肺癌確診患者。其中肺癌患者中87%為非小細胞肺癌。2020年，肺癌的市場規(guī)模將達到280億美元。

肺癌市場爭奪，創(chuàng)新才是出路

根據南方醫(yī)藥經濟研究所《抗腫瘤藥物市場研究分析報告》顯示，2010年-2015年，我國用于肺癌市場的小分子靶向藥市場容量分別為11.67億元、12.28億元、15.13億元、21.12億元、27.97億元和32.31億元。

當前我國用于治療肺癌的小分子靶向抗腫瘤藥主要以埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼3種產品。面對不斷擴容的市場，很多國內藥企采取研發(fā)這三類仿制藥分市場的模式。

但當境外未上市新藥進入中國的多項限制被簡化，國外創(chuàng)新藥登陸中國市場，市場格局或起變革，自主研發(fā)肺癌治療創(chuàng)新藥物才是出路。以艾森醫(yī)藥為例，作為具有相對研發(fā)實力的國內醫(yī)藥企業(yè)，深度布局肺癌藥物研發(fā)，其自主研發(fā)的第三代EGFR肺癌靶向抑制劑——馬來酸艾維替尼，擁有全球化合物專利，并同時在中國和美國開展臨床研究。

銷售模式創(chuàng)新，進醫(yī)保不見得沒有利潤

貝達藥業(yè)作為國內布局肺癌市場的領軍企業(yè)，其自主開發(fā)的、擁有完全自主知識產權的小分子靶向抗癌新藥�？颂婺�，自2011年上市以來的銷售十分樂觀，2012年銷售額達到3.07億元、2013年達4.75億元、2014年達7.03億元、2015年達9.13億元、2016年達10.35億元。2017年，埃克替尼被納入國家醫(yī)保。

貝達藥業(yè)在國內商業(yè)化之路無疑是成功的，是值得國內創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)學習的范本。萬春醫(yī)藥對普那布林在國內的銷售模式將參照貝達藥業(yè)。在黃嵐博士看來，雖然藥物進入醫(yī)保意味著價格會便宜，但是對于成本不高的小分子藥，進入國內醫(yī)保意味著獲得更大的是市場份額，但成本方面，只有運輸成本和小分子藥物較低的生產成本，因此利潤空間依然非常樂觀。

與貝達藥業(yè)不同的是，萬春醫(yī)藥在美國的市場會找一些大的國際醫(yī)藥公司合作。這是萬春醫(yī)藥創(chuàng)新的商業(yè)化模式，因為在美國，新藥上市批文NDA的價值是*大的，委托醫(yī)藥公司的銷售分成可能達到50%。

結語：

中國是全世界第二大經濟體，但是還沒有一個自主知識產權的創(chuàng)新藥在世界市場上銷售，沒有新藥被美國FDA批準上市，這是一代醫(yī)藥人執(zhí)念的使命，也是中國醫(yī)藥界需要突破的新的里程碑。

當然對于中國醫(yī)藥研發(fā)來講，除了基礎研究和轉化研究需要加強外，資本市場的支持是其中至關重要的影響因素之一。文中的萬春醫(yī)藥、貝達藥業(yè)雖然已經成功進入資本市場，但曾經無一不遭遇過資金的尷尬。因此桑國衛(wèi)院士才會提出鼓勵在藥物開發(fā)的前期重要環(huán)節(jié)實現公司的增值及早期投資退出的意見。

責任編輯：芳芳    www.pndqq.cn    2017-5-23 14:19:07

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