肝病新藥，乙肝新藥臨床均獲得成功

添加日期：2016年8月8日 閱讀：2857

目前全球有3.5億到4億的慢性乙肝患者福音，目前推薦的乙肝治療除了Viread等5種口服的核苷類似物外，還有2種注射的干擾素，而RNA干擾療法在未來有望功能性治好乙肝。近日，吉列德公司的乙肝新藥TAF 2個(gè)III期臨床均獲得成功，在低于Viread的1/10劑量時(shí)，就具有非常高的抗病毒效果，有望取代Viread。




乙肝有多嚴(yán)重？

病毒性肝炎分為甲、乙、丙、丁和戊型，雖然病毒種類不同，但都足以對(duì)人構(gòu)成嚴(yán)重危害，其中乙型和丙型肝炎可以導(dǎo)致肝硬化和肝癌的發(fā)生，給全球帶來嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。慢性乙型肝炎（簡(jiǎn)稱乙肝）是指乙肝病毒檢測(cè)為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。



在全球范圍內(nèi)，有多達(dá)3.5-4億乙肝患者，該病可導(dǎo)致肝硬化，是全球80%原發(fā)性肝癌的直接病因。中國(guó)是乙肝大國(guó)，全國(guó)13億人口中有1億慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，約占全球乙肝攜帶者的1/3，而且我國(guó)乙肝發(fā)病率還在持續(xù)上升。

目前市場(chǎng)上治療乙肝的藥物

慢性乙型肝炎至今尚未找到徹底治好的藥物，嚴(yán)重威脅著人類的健康。乙型肝炎疾病復(fù)雜多變，治療周期漫長(zhǎng)。清除病毒防治肝臟并發(fā)癥，恢復(fù)健康是乙肝治療的目的。近年來，很多學(xué)者正努力尋找抗HBV新策略。

根據(jù)中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版），我國(guó)已批準(zhǔn)普通干擾素（IFN-α）和聚乙二醇化干擾素（PegIFN-α）用于治療慢性乙型肝炎；并介紹了包括恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、替比夫定、阿德福韋酯、拉米夫定的五種口服的核苷類似物。

（1）口服的核苷類似物：

核苷類似物能有效抑制乙肝病毒復(fù)制、安全、使用方便，目前被應(yīng)用的有拉米夫定（賀普丁）、阿德福韋酯（賀維力、名正、代丁等）、恩替卡韋（博路定）、替比夫定（素比伏）和吉利德已上市藥物Viread（富馬酸替諾福韋酯，tenofovir disoproxil fumarate，簡(jiǎn)稱TDF）。這些核苷類似物的優(yōu)點(diǎn)是“有效性、易行性、安全性”，但是也有療程不固定、易發(fā)生病毒耐藥、停藥后易反復(fù)等的缺點(diǎn)。



Viread（富馬酸替諾福韋酯，TDF）

（2）注射的干擾素：

干擾素包括普通干擾素ａ和聚乙二醇干擾素ａ，它是一種生物制劑，通過調(diào)節(jié)免疫來抗病毒感染。干擾素治療的優(yōu)點(diǎn)是有固定療程、不產(chǎn)生病毒耐藥、血清轉(zhuǎn)換率高且應(yīng)答持久、具有調(diào)節(jié)免疫和抗病毒雙重功效；缺點(diǎn)是需皮下注射、價(jià)格較高、不良反應(yīng)較多等（流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常等）有妊娠、精神病、酗酒、失代償期肝硬化、甲狀腺疾病等禁忌癥。

（3）未來療法：RNA干擾功能性治好



Arrowhead公司基于RNAi技術(shù)治療乙肝的藥物pipeline進(jìn)展

RNA干擾（RNA interference，RNAi）技術(shù)是指在進(jìn)化過程中高度保守的、由雙鏈RNA（double-stranded RNA，dsRNA）誘發(fā)的、同源mRNA高效特異性降解的現(xiàn)象，該項(xiàng)技術(shù)曾在2006年獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)/生理學(xué)獎(jiǎng)。

2015年，總部位于美國(guó)加州的Arrowhead公司發(fā)布了基于RNAi技術(shù)治療乙肝的藥物的2款研發(fā)管線藥物ARC-520和ARC-521的研究進(jìn)展，其原理是通過RNA干擾作用來封閉乙肝病毒某些蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致病毒無法增殖，然后再利用人體免疫系統(tǒng)對(duì)剩余病毒進(jìn)行清除，實(shí)現(xiàn)免疫清潔狀態(tài)（immune clearant state），使得乙肝表面抗原（HBsAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)陰或消失，具有功能性治好乙肝的潛力。

Arrowhead近日在2015年美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AASLD2015）發(fā)布了*新數(shù)據(jù)：ARC-520結(jié)合公司兩種特殊siRNA序列(dynamic polyconjugate ，DPC)，它們都經(jīng)過特殊修飾，具有更好的穩(wěn)定性與靶向性，在動(dòng)物模型中可有效降低cccDNA（宿主細(xì)胞內(nèi)的HBV cccDNA是病毒賴以復(fù)制生存的關(guān)鍵）水平。不過，該藥物還未進(jìn)行正式的人體臨床試驗(yàn)。

（4）新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑TAF

近日，吉利德抗病毒管線再次傳來特大喜訊，該公司在研的另一種抗病毒藥物TAF在治療乙肝（HBV）的2個(gè)III期臨床（Studies 108、110）獲得成功，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。吉利德已計(jì)劃在2016年第*季度向美國(guó)和歐盟提交TAF治療乙肝的上市申請(qǐng)。

TAF的優(yōu)勢(shì)：低于Viread的1/10劑量時(shí)，就具有非常高的抗病毒效果

Viread屬于新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是抗慢性乙肝藥物的重要進(jìn)展，通過干擾乙肝病毒DNA聚合酶的功能抑制乙肝病毒的復(fù)制，降低血清及肝組織內(nèi)的病毒載量。



吉列德公司的TAF進(jìn)展

替諾福韋（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）是一種新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI），作為一種新合成的替諾福韋磷酸化前藥，每日口服一次，其血漿穩(wěn)定性比Viread更好，進(jìn)入乙肝感染的細(xì)胞后仍能保持*大程度的完整性。且在之前的臨床試驗(yàn)中，該藥已被證明在低于Viread的1/10劑量時(shí)，就具有非常高的抗病毒效果，同時(shí)可改善腎功能和骨骼方面參數(shù)。

TAF的前景，或?qū)⑷〈鶹iread

目前被應(yīng)用于人類免疫缺陷病毒（HIV）和乙型肝炎病毒（HBV）等的病毒感染性疾病。吉利德公司保留Viread在香港、新加坡、韓國(guó)和臺(tái)灣地區(qū)的獨(dú)有上市權(quán)；葛蘭素史克保留Viread在中國(guó)上市的獨(dú)有上市權(quán)利，并且負(fù)責(zé)Viread用于治療HBV的注冊(cè)，Viread在2014年的銷售額達(dá)到了11億美元。分析師預(yù)計(jì)：TAF有望取代Viread，成為吉利德鞏固其在感染性肝炎治療領(lǐng)域**地位的利器。

關(guān)于TAF2個(gè)III期研究：Study 108和Study 110

此次公布的2個(gè)III期研究均為隨機(jī)、雙盲、96周III期臨床研究，在1298例既往未接受治療（初治）和已接受治療（經(jīng)治）的乙肝（HBV）成人患者中開展。

研究評(píng)估了TAF（25mg劑量）用于既往未接受治療（初治）和已經(jīng)接受治療（經(jīng)治）的乙肝e抗原（HBeAg）陰性乙肝患者、HBeAg陽性乙肝患者的療效和安全性。根據(jù)治療48周時(shí)實(shí)現(xiàn)HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例，研究數(shù)據(jù)證明了TAF相對(duì)于吉利德抗病毒藥物Viread的非劣效性；與Viread相比，TAF還改善了腎功能和骨骼安全參數(shù)。這2個(gè)研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)也將在未來召開的科學(xué)會(huì)議上公布。

主要終點(diǎn)：實(shí)現(xiàn)血漿HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例

Study 108中，425例乙肝e抗原（HBeAg）陰性乙肝患者以2：1的比例，隨機(jī)接受TAF（n=285）或Viread（n=140）治療。數(shù)據(jù)顯示，在研究的第48周，TAF治療組實(shí)現(xiàn)HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例為94.0%（n=268/285），Viread治療組數(shù)據(jù)為92.9%（n=130/140），達(dá)到了非劣效性主要終點(diǎn)（CI -3.6% - +7.2%，p=0.47）。

Study110中，873例乙肝e抗原（HBeAg）陽性乙肝患者以2：1的比例，隨機(jī)接受TAF（n=581）或Viread（n=292）治療。數(shù)據(jù)顯示，在研究的第48周，TAF治療組實(shí)現(xiàn)HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例為63.9%（n=371/581），Viread治療組數(shù)據(jù)為66.8%（n=195/292），達(dá)到了非劣效性主要終點(diǎn)（CI -9.8% - +2.6%，p=0.25）。

關(guān)鍵次要終點(diǎn)：48周時(shí)髖關(guān)節(jié)和脊柱骨礦物質(zhì)密度從基線的變化，48周時(shí)血清肌酐（ALT）從基線的變化

2個(gè)研究中，在第48周時(shí)，與Viread治療組相比，TAF治療組髖關(guān)節(jié)和脊柱骨礦物質(zhì)密度從基線取得了顯著更小的平均百分比降幅（p＜0.001）。說明腎功能和骨骼參數(shù)變化方面，TAF方案優(yōu)于Viread方案。

研究中，采用中心實(shí)驗(yàn)室cut-off值和美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）2種標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)血清ALT水平的正常化。當(dāng)采用AASLD標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)時(shí)，與Viread治療組相比，TAF治療組在ALT正�；�表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著提高；當(dāng)采用中心實(shí)驗(yàn)室cut-off值（定義正常化在一個(gè)較高的ALT水平）評(píng)價(jià)時(shí)，2個(gè)治療組ALT正�；療o統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

Study110研究中，TAF治療組觀察到了較小的血清肌酐增幅（p=0.02）。此外，2個(gè)研究中，估計(jì)的腎小球?yàn)V過率（eGFR）從基線到48周的中位變化，有利于TAF組（p＜0.01）。

安全性評(píng)價(jià)：因不良反應(yīng)停藥

Study108研究中，TAF組為0.7%（n=2），Viread組為0.7%（n=1）；Study 110研究中，TAF組為1.0%（n=6），Viread組為1.0%（n=3）。

2個(gè)研究中，*長(zhǎng)報(bào)告的不良反應(yīng)包括頭痛、上呼吸道感染、咽炎、咳嗽，TAF組發(fā)生率與Viread組相似。

責(zé)任編輯：芳芳    www.pndqq.cn    2016-8-8 15:25:53

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