添加日期:2018年1月24日 閱讀:1387
目前,全球抗體藥物產(chǎn)業(yè)已經(jīng)步入了強(qiáng)勁發(fā)展的時(shí)代,與此同時(shí),抗體技術(shù)的發(fā)展也面臨著諸多挑戰(zhàn)。無論是在抗體靶標(biāo)和新抗體基因發(fā)現(xiàn),還是在新抗體藥物的研發(fā)和產(chǎn)品種類等方面,很多問題都亟待解決。在此,小編做了詳細(xì)的總結(jié)。
隨著引領(lǐng)第二次生物醫(yī)藥產(chǎn)品浪潮的“單克隆抗體”的出現(xiàn),抗體圈的一切正在慢慢改變……,在抗體工程藥物中,腫瘤抗體藥物更是異軍突起,獨(dú)占一半天下,單克隆抗體藥物以其獨(dú)特的作用機(jī)制及高效性,在抗惡性腫瘤的治療中發(fā)揮了不可估量的重要作用。目前,單克隆抗體已廣泛應(yīng)用于腫瘤的臨床治療,本文主要從抗體藥物的發(fā)展、面臨的挑戰(zhàn)以及如何解決等方面進(jìn)行了詳細(xì)的分析。
抗體藥物的前世今生
和各種重大革命性技術(shù)的發(fā)展一樣,抗體的研究也是經(jīng)歷了漫長歲月。直到Kohler和Milstein在1975年創(chuàng)建了淋巴細(xì)胞的雜交瘤技術(shù)并獲得了專一識(shí)別抗原位并與之特異結(jié)合的單克隆抗體,才受到了相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者們的高度重視。兩位科學(xué)家因此被授予1984年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
然而,由于通過雜交瘤技術(shù)制備的單克隆抗體是鼠源性的,應(yīng)用于人體不可避免地引起人抗鼠抗體(HAMA)反應(yīng),限制了單克隆抗體的臨床應(yīng)用。
為了克服這種缺陷,20世紀(jì)80年代中期研究者們尋求以基因工程技術(shù)對(duì)鼠源性單克隆抗體進(jìn)行改造,嘗試對(duì)其人源化處理。如將鼠源抗體可變區(qū)與人抗體恒定區(qū)拼接而形成嵌合抗體或?qū)⑹罂贵w可變區(qū)的互補(bǔ)決定區(qū)(CDR區(qū))與人的抗體的互補(bǔ)決定區(qū)互換構(gòu)成人源化抗體等。
以上抗體技術(shù)的建立,基本解決了抗體藥物異源性的問題,促進(jìn)了抗體藥物的廣泛應(yīng)用。迄今美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)上市了幾十種治療性抗體藥物,抗體產(chǎn)業(yè)增長迅猛,產(chǎn)生了巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。目前國內(nèi)外處于臨床前、臨床研究的各類生物技術(shù)藥物中也以抗體類制品*多,其中則以抗腫瘤抗體藥物*多。
這其中除了單抗之外,新型抗體的開發(fā)也各施所長,其中包括雙特異性抗體以及抗體偶聯(lián)藥物(ADC)。就開發(fā)熱點(diǎn)而言,當(dāng)然要數(shù)PD-1/PD-L1單抗、ADC藥物、以及雙特異性抗體了。目前,全球抗體藥物產(chǎn)業(yè)已經(jīng)步入了強(qiáng)勁發(fā)展的時(shí)代,與此同時(shí),抗體技術(shù)的發(fā)展也面臨著諸多挑戰(zhàn)。無論是在抗體靶標(biāo)和新抗體基因發(fā)現(xiàn),還是在新抗體藥物的研發(fā)和產(chǎn)品種類等方面,很多問題都亟待解決。在此,小編做了詳細(xì)的總結(jié)。主要分為以下幾個(gè)方面。
篩選腫瘤治療新靶點(diǎn)
與傳統(tǒng)的小分子藥物相比,抗體的靶點(diǎn)數(shù)量相對(duì)要少的很多。這主要首先由于抗體本身的性質(zhì)。一般來說,抗體分子的分子量較大,結(jié)構(gòu)復(fù)雜,絕大多數(shù)抗體只能對(duì)位于細(xì)胞膜表面及分泌出來的分子發(fā)揮作用,而對(duì)于細(xì)胞內(nèi)的分子則很難產(chǎn)生功效。
目前,在已經(jīng)批準(zhǔn)的抗體藥物中僅有27個(gè)靶標(biāo)。其中7個(gè)靶標(biāo)分別有兩個(gè)或兩個(gè)以上的抗體藥物,共計(jì)18個(gè)。其中5個(gè)靶標(biāo)(TNF、CD20、VEGF、HER2、EGFR)所對(duì)應(yīng)的抗體藥物多數(shù)為重磅炸彈藥物,共計(jì)10個(gè)。在2014-2017新上市的抗體中,幾個(gè)特殊靶點(diǎn)已引發(fā)重大波瀾,諸如CTLA-4、PD-1/PD-L1等都成了重磅炸彈的誕生地。其中以PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)的抗體作為腫瘤免疫治療中的先鋒隊(duì)更是各個(gè)公司追逐的熱點(diǎn)。
多家國際巨頭公司已在該領(lǐng)域做了充足的準(zhǔn)備,包括輝瑞,安進(jìn),賽諾菲,再生元、羅氏、諾華、禮來、阿斯利康等。該靶點(diǎn)也必然引起新一輪的腥風(fēng)血雨。但總體來說,抗體靶標(biāo)十分有限,所以說,在研發(fā)的候選抗體藥物中,新靶點(diǎn)和新適應(yīng)證抗體是藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)首要追求的目標(biāo);其次是老靶點(diǎn)的深度開發(fā)。
降低抗體的免疫原性
*早通過雜交瘤技術(shù)制備的鼠源性單克隆抗體,應(yīng)用于人體會(huì)不可避免地引起人抗鼠抗體(HAMA)反應(yīng)。隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展,研究人員開始對(duì)鼠源性單克隆抗體進(jìn)行改造,嘗試對(duì)其人源化處理以解決單克隆抗體的這種缺陷?煞譃榍逗峡贵w、人源化抗體或完全人抗體。試圖通過增加其可變區(qū)序列與人胚系基因的同源性來降低它們的預(yù)期免疫原性。
嵌合抗體成功的例子包括羅氏公司的抗 CD20 抗體Rituxan,其用于治療B 淋巴瘤。它的抗淋巴瘤作用主要來自于補(bǔ)體作用、ADCC作用和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。因?yàn)槿耸笄逗峡贵w僅僅消除了鼠源單抗的部分異源性,未經(jīng)改造的可變區(qū)的鼠源序列依然可以誘導(dǎo)人體產(chǎn)生HAMA反應(yīng),因此對(duì)鼠源抗體可變區(qū)的進(jìn)一步進(jìn)行人源化改造是必然趨勢(shì)。
通過研究大量小鼠抗體可變區(qū)序列,截取可變區(qū)中與抗原直接接觸的序列與人抗體可變區(qū)的框架區(qū)嫁接,經(jīng)過親和力重塑,可在極大程度上保持親本抗體的特異性和親和力,同時(shí)在人鼠嵌合抗體的基礎(chǔ)上進(jìn)一步消除免疫原性和毒副作用。人源化抗體成功的例子包括羅氏的Herceptin,其用于治療HER-2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
不容置疑,完全人源化抗體**是*理想抗體,其可以達(dá)到完全避免鼠源性單抗的種種缺點(diǎn)。目前主要通過抗體庫技術(shù)以及轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)等方法來進(jìn)行生產(chǎn)。
新型抗體藥物
抗體偶聯(lián)藥物(ADC)、雙特異性抗體以及PD-1/PD-L1單抗**算的上是抗體圈的明星產(chǎn)品了。
ADC由單克隆抗體與有治療作用的小分子藥物兩部分構(gòu)成,借助抗體實(shí)現(xiàn)化學(xué)藥物對(duì)腫瘤組織的靶向遞送。ADC 在血液中穩(wěn)定性高,藥物分子不會(huì)脫落,因而毒副作用較小,但對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于裸抗體。這種設(shè)計(jì)策略既可提高抗體藥物的殺傷能力,又提高小分子化學(xué)藥物的治療窗。
傳統(tǒng)抗體藥物通過封閉單一信號(hào)通路抑制腫瘤生長,臨床上易出現(xiàn)抗體藥物的耐藥性。所以雙特異性抗體(BsAb)應(yīng)運(yùn)而生,其通過基因工程手段將兩個(gè)分別靶向不同抗原的抗體片段組合在一起,具有兩種抗原結(jié)合位點(diǎn),可以發(fā)揮協(xié)同作用,進(jìn)而提高治療效果。這種結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)能有效地改善抗體藥物在體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)過程,增強(qiáng)臨床治療效果。然而,設(shè)計(jì)出療效好、穩(wěn)定性高且利于生產(chǎn)的BsAb仍需深入研究。
除了ADC和BsAb之外,腫瘤免疫治療抗體藥物也是火的不行。近幾年,針對(duì)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)的PD-1/PD-L1單抗治療不斷在癌癥治療中取得突破性進(jìn)展,尤其在黑色素瘤、肺癌、腎癌及膀胱癌等多種腫瘤的治療中顯示出很好的療效,初步實(shí)現(xiàn)了利用免疫方法治療腫瘤的夢(mèng)想。
抗體組技術(shù)和抗體組藥物
抗體組技術(shù)是在基因組學(xué)和蛋白組學(xué)基礎(chǔ)上,結(jié)合雜交瘤技術(shù)及基因工程抗體技術(shù),經(jīng)過抗體靶標(biāo)高通量篩選、建立大規(guī)?贵w庫,*終走向應(yīng)用。相比傳統(tǒng)的單克隆抗體技術(shù)相比,抗體庫技術(shù),具有庫容量大、可篩選種類多、更易獲得針對(duì)特定抗原表位的高活性單克隆抗體等無以替代的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)抗體庫技術(shù)在篩選過程中,更為省時(shí)、省力、高效、經(jīng)濟(jì)。
目前抗體庫根據(jù)其宿主免疫狀態(tài)來說,主要分為**庫和免疫庫兩大類。**庫從理論上來說可以篩選獲得可與任何抗原特異結(jié)合的的抗體,同時(shí)人抗體庫可以直接產(chǎn)生全人的抗體V區(qū)基因,避免了后續(xù)的繁瑣的人源化過程,但這些**抗體基因缺乏體內(nèi)的重排與突變過程,因而很難獲得高親和的抗體,所篩選的抗體往往需要進(jìn)一步的親和力成熟改造,而且同時(shí)篩選背景較高,針對(duì)特定抗原的抗體豐度低。
相比較而言,免疫庫中則含有大量針對(duì)該特定抗原的抗體,其篩選背景大大降低,并且這些抗體基因經(jīng)過在宿主體內(nèi)的成熟過程,往往具理想的親和力。
小鼠目前依然是*容易進(jìn)行免疫和其后續(xù)進(jìn)行基因工程操作的動(dòng)物品種,然而通過小鼠抗體庫獲得的依然是鼠抗體V區(qū)基因,想使其安全用于臨床,還必須進(jìn)行后續(xù)的人源化改造。近兩年發(fā)展的全人抗體的轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù),使得我們可以通過轉(zhuǎn)有全套人抗體基因的轉(zhuǎn)基因小鼠來制備人的免疫抗體庫,并從中直接篩選具有治療價(jià)值全人的抗體V區(qū)基因,無需人源化的改造。
國內(nèi)抗體藥物產(chǎn)業(yè)如何突破瓶頸
在全球抗體藥物產(chǎn)業(yè)強(qiáng)勁發(fā)展的浪潮中,國內(nèi)抗體藥物產(chǎn)業(yè)也已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了從基礎(chǔ)研究到產(chǎn)業(yè)化的跨越,抗體的產(chǎn)品逐漸增多,市場(chǎng)逐漸擴(kuò)大。盡管我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)近年來發(fā)展迅速,但國產(chǎn)抗體藥物的技術(shù)水平及市場(chǎng)占有率與國際先進(jìn)水平仍有較大差距。
中國抗體藥物上市以及原始創(chuàng)新產(chǎn)品開發(fā)都面臨著嚴(yán)重不足的問題。無論是已上市銷售的還是正在注冊(cè)研究的抗體藥物,國內(nèi)企業(yè)在抗體靶標(biāo)和新抗體基因發(fā)現(xiàn)、新抗體藥物創(chuàng)制、產(chǎn)品種類等諸多方面都亟待提升。
要實(shí)現(xiàn)抗體藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的突破,應(yīng)該結(jié)合抗體藥物相關(guān)的產(chǎn)學(xué)研醫(yī)用現(xiàn)狀資源稟賦及醫(yī)療服務(wù)的需求,選定未來重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域及其對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品方向,重點(diǎn)支持和引導(dǎo)相關(guān)領(lǐng)域目標(biāo)性抗體藥物產(chǎn)品的開發(fā)。加強(qiáng)研發(fā)平臺(tái)建設(shè)、提升抗體藥物自主研發(fā)、CRO、CMO及產(chǎn)業(yè)化水平,達(dá)到與歐美先進(jìn)國家同步,打破國外醫(yī)藥巨頭對(duì)我國抗體藥物的市場(chǎng)壟斷,增強(qiáng)我國在國際抗體藥物領(lǐng)域的綜合競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
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【適用范圍】用于緩解頸、肩、腰、腿及閉合性軟組織疼痛、腫脹等不適癥狀人群的物理冷敷。【使用方法】外用。將本品適量直接涂抹于不適部位,輕輕按摩2-3分鐘,每日2-3次。
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