CFDA：炎性腸病全營養(yǎng)配方臨床試驗指導(dǎo)原則

添加日期：2017年12月15日 閱讀：2271

特醫(yī)食品是2016年國家重點推動的大健康品項，其兼具藥品的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性和營養(yǎng)食品的市場擴張性，且與OTC共享營銷資源，藥企具有開發(fā)特醫(yī)食品的專業(yè)優(yōu)勢，關(guān)鍵是如何邁出第*步——建立產(chǎn)品研發(fā)系統(tǒng)。



特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗指導(dǎo)原則

(炎性腸病全營養(yǎng)配方)征求意見稿

使用原則

本指導(dǎo)原則適用于10歲以上炎性腸病中的克羅恩病(Crohn’s disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerativecolitis, UC)人群患者特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗，不適用于其他炎性腸病特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗。

本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗的試驗?zāi)康�、受試者選擇、退出和終止標(biāo)準(zhǔn)、試驗樣品要求、試驗方案設(shè)計、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計與管理等，為炎性腸病全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗設(shè)計、實施、評價提供指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則是炎性腸病全營養(yǎng)配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供各方參考。

一、試驗?zāi)康?

炎性腸病全營養(yǎng)配方食品是為滿足炎性腸病患者對營養(yǎng)素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點是在相應(yīng)年齡段全營養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)炎性腸病病理生理特點，對部分營養(yǎng)素進行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，可以作為單一營養(yǎng)來源滿足炎性腸病患者的營養(yǎng)需求。試驗?zāi)康闹饕�是�?

(一)安全性研究

主要識別產(chǎn)品在使用過程中是否存在由產(chǎn)品本身及置營養(yǎng)管等造成的不良反應(yīng)，以及與產(chǎn)品相關(guān)和(或)可能相關(guān)的其他不良事件或嚴(yán)重不良事件。

(二)營養(yǎng)充足性研究

驗證產(chǎn)品是否能為炎性腸病患者提供合理、有效的營養(yǎng)素，維持良好的代謝狀況及人體所需各種營養(yǎng)成分的平衡，改善炎性腸病患者的營養(yǎng)狀況。臨床研究重點觀察炎性腸病患者體重、血液學(xué)營養(yǎng)指標(biāo)或機體成分的改善。

(三)特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究

重點觀察疾病活動度變化、內(nèi)鏡下腸黏膜表現(xiàn)，對于兒童患者，還應(yīng)觀察追趕性生長的效果。

二、受試者選擇

(一)入選標(biāo)準(zhǔn)

炎性腸病全營養(yǎng)配方食品對不同疾病類型、不同疾病時期炎性腸病患者的作用可能不同。應(yīng)根據(jù)臨床研究目的選擇合適的受試人群。

單一腸內(nèi)營養(yǎng)(EEN)對克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎患者、成人或青少年患者營養(yǎng)改善作用可能不同。當(dāng)前證據(jù)顯示，EEN能夠有效誘導(dǎo)克羅恩病緩解而對潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)緩解效果不佳。因此，為更好明確試驗用樣品的營養(yǎng)作用和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果，同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同疾病類型的患者。

1.研究目的是考察炎性腸病全營養(yǎng)配方食品改善或維持營養(yǎng)狀況、維持疾病緩解的作用，建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)為：

(1)年齡10歲以上，男女及民族不限。(2)經(jīng)臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結(jié)腸炎的患者。(3)處于疾病緩解期的克羅恩病患者，同時滿足以下兩點：克羅恩病疾病活動度評分(CDAI)小于150分;超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)≤3mg/L;處于疾病緩解期的潰瘍性結(jié)腸炎患者，同時滿足以下兩點：完全無臨床癥狀;結(jié)腸鏡檢查見黏膜大致正�；驘o活動性炎癥。疾病活動度的評估可以采用其他國際公認(rèn)的評分量表和指標(biāo)，如兒童患者參照PCDAI評分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw指數(shù)，潰瘍性結(jié)腸炎的Mayo評分，糞鈣衛(wèi)蛋白水平等。(4)簽署知情同意書。

2.研究目的是考察炎性腸病全營養(yǎng)配方食品誘導(dǎo)患者疾病緩解的作用，建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)為：(1)年齡10歲以上，男女及民族不限。(2)經(jīng)臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結(jié)腸炎的患者。(3)處于疾病活動期，同時滿足以下兩點的克羅恩病患者：CDAI大于等于150分，小于450分;hs-CRP大于3mg/L;根據(jù)Truelove評分處于輕中度活動期的潰瘍性結(jié)腸炎患者。疾病活動度的評估可以采用其他國際公認(rèn)的評分量表和指標(biāo)，如兒童患者參照兒童CDAI(PCDAI)評分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw指數(shù)，潰瘍性結(jié)腸炎的Mayo評分，糞鈣衛(wèi)蛋白水平等。(4)簽署知情同意書。

(二)排除標(biāo)準(zhǔn)

符合下列任何情形的患者，均排除進入試驗。(1)不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)。(2)急性完全性腸梗阻、或消化道大出血。(3)高流量腸瘺需靜脈補液或腸外營養(yǎng)治療。(4)曾因疾病活動使用EEN誘導(dǎo)緩解治療無效或正在使用EEN。(5)急腹癥，或有其他手術(shù)適應(yīng)癥(合并復(fù)雜瘺、纖維性狹窄致腸梗阻等)。(6)*近2月內(nèi)使用過生物制劑，或正在使用其他可能影響試驗效果的營養(yǎng)制劑。(7)病變部位內(nèi)鏡檢查不可探及。(8)未簽署知情同意書。

三、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)

(一)退出標(biāo)準(zhǔn)

(1)試驗前事件或不良事件(AE)。(2)嚴(yán)重違背研究方案。(3)失訪。(4)受試者或其法律代表人(諸如父母或法律監(jiān)護人)撤回知情同意書。(5)研究終止。(6)研究者認(rèn)為受試者未能從研究中獲益;以及繼續(xù)參加研究將導(dǎo)致受試者面臨不可接受的風(fēng)險。(7)其他需要退出的情形。

(二)中止標(biāo)準(zhǔn)

(1)試驗過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。(2)試驗中發(fā)現(xiàn)試驗方案有重大失誤，難以評價研究效應(yīng)。(3)試驗中設(shè)計好的方案，在實施中發(fā)生了重大偏差，再繼續(xù)下去，難以評價研究效果。(4)試驗中研究者發(fā)現(xiàn)效果太差，甚至無效，不具有臨床價值。(5)申辦者要求中止(如經(jīng)費原因、管理原因等)。(6)其他需要中止的情形。

四、試驗樣品要求

(一)試驗用樣品

擬申請注冊的炎性腸病全營養(yǎng)配方食品。

(二)對照樣品

已獲批準(zhǔn)注冊的炎性腸病全營養(yǎng)配方食品，或已獲批準(zhǔn)注冊的全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑。

五、試驗方案設(shè)計

(一)試驗方法

應(yīng)當(dāng)采用隨機對照試驗設(shè)計，并采用盲法進行試驗。如采用其他試驗設(shè)計，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、試驗的科學(xué)程度和研究控制條件等依據(jù)。

(二)試驗分組

隨機分配入組，將合格的受試者按1∶1的比例分配到試驗組和對照組。

試驗組和對照組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數(shù)應(yīng)根據(jù)臨床研究的主要研究終點選擇合適的統(tǒng)計學(xué)方法進行估算。

(三)試驗周期

以改善營養(yǎng)狀況或誘導(dǎo)疾病緩解作為首要終點時，試驗周期不少于4周;以促進黏膜愈合為首要終點時，試驗周期為12周。

(四)給食量和給食途徑

1.改善或維持營養(yǎng)狀況，維持疾病緩解：成人總能量25~30kcal/kg.d;兒童和青少年為推薦攝入量110%~120%，蛋白質(zhì)1.0g/kg.d。采用口服或管飼，每日攝入量應(yīng)總能量60%，剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下攝入，應(yīng)具有可比性。

2.誘導(dǎo)緩解：每日總能量**由試驗樣品提供，成人總能量25~30kcal/kg.d;兒童和青少年為正常推薦攝入量110%~120%，蛋白質(zhì)1.2~1.5g/kg.d;推薦采用管飼。

計算上述熱卡攝入量時，如患者BMI小于24kg/m2，使用實際體重;如患者BMI≥24kg/m2，使用標(biāo)準(zhǔn)體重。

研究期間試驗組和對照組用藥應(yīng)具有可比性。

六、觀察指標(biāo)

(一)安全性指標(biāo)

(1)胃腸道發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐等癥狀的次數(shù)。(2)發(fā)生感染性并發(fā)癥(吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等)以及導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥(鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞等)的次數(shù)。(3)生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等生化指標(biāo)。(4)發(fā)生其他與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件的次數(shù)。

(二)營養(yǎng)充足性指標(biāo)

試驗前后BMI、體成分、血清白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白等檢測結(jié)果的改變，以及其他國際公認(rèn)的營養(yǎng)學(xué)評價指標(biāo)。

(三)特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)

(1)克羅恩病患者：CDAI或PCDAI、克羅恩病內(nèi)鏡下評分(SES-CD)、hs-CRP。(2)潰瘍性結(jié)腸炎患者：Mayo評分、潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡下評分(UCEIS)。(3)生活質(zhì)量：炎癥性腸病患者生活質(zhì)量評分(IBDQ評分)。(4)依從性：MARS scale。

患者生活質(zhì)量和依從性的評價可以采用其他國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。

七、結(jié)果判定

如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊的全營養(yǎng)配方食品對照，當(dāng)試驗樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于全營養(yǎng)配方食品，且營養(yǎng)充足性或特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果至少有一項指標(biāo)優(yōu)于全營養(yǎng)配方食品時，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全營養(yǎng)配方食品。

如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊的炎性腸病全營養(yǎng)配方食品對照，當(dāng)試驗用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全營養(yǎng)配方食品。

(一)安全性判定

滿足以下所有條件可判定安全：胃腸道反應(yīng)、感染性并發(fā)癥、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥及與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件不高于對照組。

(二)營養(yǎng)充足性判定

試驗組和對照組相比，當(dāng)試驗前后BMI或體成分維持或改善、試驗前后血清白蛋白、前白蛋白、和血紅蛋白水平提升程度均不劣于對照組時，判定營養(yǎng)充足性不劣于對照組;當(dāng)以上指標(biāo)中至少有一項改善程度優(yōu)于對照組而其他指標(biāo)不劣于對照組時判定營養(yǎng)充足性優(yōu)于對照組。

(三)特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定

特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標(biāo)：(1)臨床緩解率;(2)臨床改善率;(3)內(nèi)鏡下黏膜愈合率;(4)內(nèi)鏡下黏膜改善率;(5)臨床反復(fù)率;(6)生活質(zhì)量改善;(7)依從性。判定原則如下：當(dāng)以上指標(biāo)均不劣于對照組時，判定臨床效果不劣于對照組;當(dāng)(1)(2)(3)(4)(5)至少有一項優(yōu)于對照組而其他指標(biāo)不劣于對照組時，判定臨床效果優(yōu)于對照組。

八、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析

按照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(試行)》相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

九、相關(guān)術(shù)語

(一)相關(guān)克羅恩病

1.臨床緩解：CDAI評分小于150分且hs-CRP小于等于3mg/L;

2.臨床改善：CDAI評分下降大于等于70分(但仍高于150分);

3.臨床反復(fù)：緩解期患者再次出現(xiàn)CDAI評分大于等于150分且hs-CRP大于3mg/L;

4.黏膜愈合：SES-CD=0分;

5.黏膜改善：SES-CD下降≥50%(包含黏膜愈合)。

(二)相關(guān)潰瘍性結(jié)腸炎

1.臨床緩解：臨床癥狀消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見黏膜大致正常或無活動性炎癥;

2.臨床有效：臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見黏膜輕度炎癥;

3.臨床反復(fù)：緩解期患者再次出現(xiàn)臨床癥狀;

4.黏膜愈合：潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡下評分(UCEIS)≤1。

國家食藥總局官網(wǎng)(2017.12.13)

責(zé)任編輯：芳芳    www.pndqq.cn    2017-12-15 13:30:17

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