中國學(xué)者發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥可以治療膿毒癥

添加日期：2017年10月19日 閱讀：1511

10月18日，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院唐道林博士課題組與陸軍軍醫(yī)大學(xué)蔣建新教授課題組，在著名轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)期刊Science Translational Medicine上發(fā)表題為“ALK is a Therapeutic Target for Lethal Sepsis”的研究論文，報道了抗腫瘤藥物色瑞替尼(Ceritinib)的抗炎新功能。

色瑞替尼為2014年美國FDA批準用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的靶向藥，該藥由諾華公司開發(fā)。

“盡管抗生素及重癥監(jiān)護等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段較前有所進步，重度膿毒癥以及膿毒癥休克仍然是臨床各科重癥監(jiān)護室病人死亡的*主要原因，其病死率高達30%~60%。據(jù)統(tǒng)計，平均每天有14000人死于膿毒癥，隨著人口老齡化以及侵入性醫(yī)療手段的增加，膿毒癥的發(fā)病率以每年8%~13%的速度增長�！� 唐道林博士對《知識分子》表示，“尋找新的治療干預(yù)靶點和藥物對于防治膿毒癥具有十分重要的意義�！�

現(xiàn)階段對膿毒癥有無很好的治療藥物，唐道林表示，“膿毒癥治療藥物主要包括抗感染藥物(例如抗生物)和輔助治療藥物(例如縮血管藥物、正性肌力藥物、β 受體阻滯劑)兩類，治療效果取決于感染類型及其嚴重程度，目前臨床上一直缺乏膿毒癥特異性治療藥物。”



2008年，美國Glen N. Barber博士首先報道了一種新的胞質(zhì)DNA感受器——STING，它能夠在一些胞內(nèi)蛋白(例如cGAS)協(xié)助下感受細胞內(nèi)DNA或微生物核苷酸代謝產(chǎn)物，并通過活化IRF3和NF-κB轉(zhuǎn)錄因子，促進I型干擾素和細胞因子(例如IL-6)的產(chǎn)生，一方面，適度的 STING通路活化在抗病毒免疫中發(fā)揮重要作用，另一方面，過度的STING通路活化會產(chǎn)生自身炎癥性疾病以及腫瘤。

ALK激酶抑制劑治療膿毒癥的分子通路

在這項研究中，研究人員首先利用靶向藥物篩查，出人意外的發(fā)現(xiàn)ALK激酶抑制劑LDK378 (即色瑞替尼)能抑制巨噬細胞STING通路的活化，從而阻斷免疫通路過度活化;接著利用各種生物化學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)，在多種人、鼠巨噬細胞和單核細胞中證明ALK能夠直接與表皮生長因子受體(EGFR)受體結(jié)合，通過蛋白激酶B(AKT)促進STING通路活化。

研究人員還借助STING基因敲除動物和LDK378藥物干預(yù)，在盲腸結(jié)扎穿刺和內(nèi)毒性血癥膿毒癥動物模型上證明ALK-STING通路活化是膿毒癥致死性炎癥和多器官功能損害發(fā)生的關(guān)鍵因素;*后在人膿毒癥病人外周血單個核細胞上觀察到了ALK-STING通路的過度活化。

這項研究為尋找膿毒癥治療藥物和檢測手段提供新的思路與實驗線索，具有重要的科學(xué)意義和潛在的應(yīng)用前景。唐道林表示，“我們正在開展一項針對ALK抑制劑抗炎相關(guān)的臨床試驗�！�

對于這一課題，研究者表示下一步的主要工作是，將把工作重點主要集中在兩個方面的機制研究：1)ALK突變?nèi)绾斡绊慡TING通路活化;2)ALK-STING通路如何影響巨噬細胞的免疫代謝。

責(zé)任編輯：成浩    www.pndqq.cn    2017-10-19 11:28:59

文章來源：