事關(guān)生存！藥企應(yīng)盡快開展工藝變更研究

添加日期：2017年9月21日 閱讀：1405

9月11日，CFDA發(fā)布《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(簡稱“正式稿”，下同)的通告。在中藥正式稿發(fā)布前， CFDA于8月29日發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。9月7日，CDE開始網(wǎng)上征求《生物制品上市后變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》意見。



如此，三類藥品的工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則有望在2017年全部發(fā)布完畢。而隨著工藝變更指導(dǎo)原則全部發(fā)布，CFDA飛檢就有了理論依據(jù)。工藝核對的飛檢，對于企業(yè)來說關(guān)乎生存，因此各生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)盡快開展工藝變更研究。

工藝變更飛檢已經(jīng)開始

2016年8月9日，CFDA公開征求《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告(征求意見稿)》的意見，原定于2016年9月10日修改意見征集完畢，藥品生產(chǎn)企業(yè)于2016年10月1日前完成自查并將自查情況報所在地省級食品藥品監(jiān)管部門。省級食品藥品監(jiān)管部門應(yīng)對企業(yè)自查情況進(jìn)行匯總，填寫自查情況匯總表并于2016年11月1日前上報食品藥品監(jiān)管總局。

按征求意見稿，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2017年6月30日前完成在產(chǎn)品種生產(chǎn)工藝的研究驗證、實際生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)生產(chǎn)工藝不一致的提交補(bǔ)充申請等相關(guān)工作，其他暫不生產(chǎn)品種應(yīng)于2017年12月31日前完成上述工作;未按時完成的，2017年6月30日停止生產(chǎn)。

此外，2016年11月1日起，CFDA會組織**對藥品生產(chǎn)企業(yè)針對生產(chǎn)工藝開展飛檢。如表1所示，2016年12月CFDA在飛檢時就已經(jīng)開始檢查工藝了。

以2016年12月9-11日接受飛檢的四川高原明珠制藥有限公司為例，CFDA公告該企業(yè)復(fù)方板藍(lán)根顆粒生產(chǎn)批量由5萬袋變更為48萬袋，提取設(shè)備變更前使用1個提取罐，目前使用4個提取罐生產(chǎn)，未進(jìn)行變更控制，且未對變更的批量進(jìn)行風(fēng)險評估和工藝驗證。由此可見，工藝變更已經(jīng)是CFDA的飛檢項目內(nèi)容之一了。

中藥“正式稿”九個不同細(xì)節(jié)

2017年3月，CDE網(wǎng)站發(fā)布關(guān)于《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見(簡稱“征求意見稿”，下同)的通知。咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2對“征求意見稿”與剛剛發(fā)布的“正式稿”進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)主要有以下9個細(xì)節(jié)變更。

1 申請人對已上市中藥擬變更生產(chǎn)工藝開展研究，“征求意見稿”中的“并向藥品監(jiān)督管理部門提出補(bǔ)充申請”字眼被刪去。

2 認(rèn)可工藝變更往更好的質(zhì)量方向提升�！罢�式稿”要求“無論何種類別的變更，都不應(yīng)對藥品的安全性、有效性發(fā)生負(fù)面影響”，“征求意見稿”原文是“不允許安全性、有效性發(fā)生明顯改變”。

3 中藥生產(chǎn)工藝變更研究的質(zhì)量方法舉例，除了“征求意見稿”提到的指紋圖譜(特征圖譜)和溶出度檢查以外，“正式稿”增加生物活性檢測。中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報資料要求的Ⅰ類變更的“質(zhì)量對比研究”中，“正式稿”也增加了生物活性檢測。

4 研究驗證樣品從“中試以上規(guī)�！备臑椤澳軌虼�表生產(chǎn)實際情況的”，中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報資料要求的Ⅰ類變更中對“中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)”的要求也從“提供3批穩(wěn)定的中試研究數(shù)據(jù)”改為“提供3批能夠代表生產(chǎn)實際情況的中試研究數(shù)據(jù)”。

這基本與目前注冊法規(guī)大趨勢一致，例如新化學(xué)藥分類注冊資料要求生產(chǎn)工藝以目前生產(chǎn)的*大批量。

5 藥材前處理變更分類的Ⅰ類變更刪除了“不含熱敏性、揮發(fā)性成分的藥材或原粉增加瞬間高溫滅菌處理步驟”。

6 提取純化的變更分類的Ⅰ類變更中的“藥液靜置、過濾”改為離心;藥液中的“固形物含量不變”改為“藥液靜置”，過濾改為離心(或離心改為藥液靜置、過濾);藥液中的“固形物及指標(biāo)成份含量不變”，“正式稿”對指標(biāo)含量的變化有要求。

成型工藝變更分類的Ⅰ類變更，對于增加藥液普通過濾工序，或者變更藥液普通過濾的濾材材質(zhì)、孔徑及過濾次數(shù)等工序，“正式稿”也新增要求“相關(guān)檢測及固形物、指標(biāo)成份含量等不變”。

7 成型工藝變更分類的Ⅲ類變更，“正式稿”將“對藥物理化性質(zhì)等有明顯影響的成型工藝方法的改變”改為“對藥物吸收利用等有明顯影響的成型工藝方法的改變”，更關(guān)注藥物動力學(xué)相關(guān)內(nèi)容。

8 成型工藝變更分類的Ⅲ類變更中，“正式稿”刪去“緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更”。

中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報資料要求的Ⅲ類變更方面，刪去“緩釋/控釋制劑變更輔料屬于Ⅲ類變更者，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研究資料”和“外用制劑變更輔料屬于Ⅲ類變更者，需要提供制劑非臨床安全性研究資料”兩項內(nèi)容。

9 中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報資料要求的Ⅱ類變更方面，臨床試驗或生物等效性研究比較資料正式稿刪去“其中臨床試驗研究進(jìn)行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證病例數(shù)不少于60對”的臨床試驗限制。

哪些企業(yè)進(jìn)行工藝變更備案?

咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2分析藥品注冊補(bǔ)充申請備案情況公示數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，截至2017年9月13日，2016年8月以后與工藝變更相關(guān)的補(bǔ)充申請共74條。74條基本都是不改變產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更提出備案申請。

備案機(jī)構(gòu)方面，73條屬于重慶市食品藥品監(jiān)督管理局，1條屬于陜西省食品藥品監(jiān)督管理局。重慶的工藝變更補(bǔ)充申請備案數(shù)之所以排名第*，是因為2016年3月重慶發(fā)布了《重慶市食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于加強(qiáng)藥品生產(chǎn)工藝及處方清理工作的補(bǔ)充通知》(渝食藥監(jiān)藥生產(chǎn)[2016]14號)。藥品生產(chǎn)企業(yè)提出無質(zhì)量差別的變更申請后，經(jīng)重慶市藥品技術(shù)審評認(rèn)證中心對申報資料審定，變更內(nèi)容不影響產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，才能予以備案。

生產(chǎn)企業(yè)方面肯定也是重慶的企業(yè)包攬前三。福安藥業(yè)(含慶余堂制藥)受理號數(shù)*多，有37個;其次是天圣制藥，32個，重慶賽維藥業(yè)有限公司以2個排第三。

藥品分類方面，化學(xué)藥品72條工藝變更，生物制品和中藥各1條�；瘜W(xué)藥品變更的產(chǎn)品以抗生素的注射液和原料藥為主。生物制品變更工藝的是酪酸梭菌活菌膠囊，中藥則是薏辛除濕止痛膠囊。

小結(jié)<<<

從重慶的數(shù)據(jù)可推測，各企業(yè)對工藝變更的申報主要為“不改變產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變的備案補(bǔ)充申請”，預(yù)計一些工藝技術(shù)較成熟的注射劑會較容易獲批備案。

2016年臨床自查核查以來，大批量的申報被撤回，個別企業(yè)對于工藝核對的申報有點草木皆兵，生怕被秋后算賬。畢竟臨床自查核查對企業(yè)來說，屬于新產(chǎn)品開發(fā)受挫;一致性評價則可視為產(chǎn)品在醫(yī)療機(jī)構(gòu)采購渠道受限;工藝核對對于企業(yè)來說可謂生存之戰(zhàn)，一旦飛檢不能通過，原有的產(chǎn)品可能被停產(chǎn)做工藝變更研究，GMP資質(zhì)還有被取消的風(fēng)險，企業(yè)豈能不重視?

隨著工藝變更指導(dǎo)原則全部發(fā)布，為CFDA飛檢提供了理論依據(jù)。各生產(chǎn)企業(yè)要盡快開展工藝變更的研究了。

責(zé)任編輯：芳芳    pndqq.cn    2017-9-21 15:30:15

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